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IRSN, Institut de radioprotection et de sûreté nucléaire

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Enhancing Nuclear Safety


Research

Authorization to Direct Research (HDR)

Interactions, en conditions physiologiques, des mécanismes cellulaires induits par une exposition radiologique à de faibles doses


Laurence Roy has defended her HDR on 11th June 2009
at CHU Kremlin-Bicêtre (France).


Jury


Mrs Irène Sari-Minodier, MCU-PH, CHU de Marseille la Timone, reporter

Mr Dietrich Averbeck, Directeur de recherche,  Paris XI, UFR Sciences: Institut Curie, examiner

Mr Nicolas Foray, Chargé de Recherche, INSERM U836, examiner

Mr Roland Perasso, Professeur, Paris XI, UFR Sciences : Développement et Évolution, examiner

Mrs Laure Sabatier, Directrice de Recherche, CEA, examiner



Abstract


Les accidents d’irradiation touchent toutes les catégories de la population, les travailleurs professionnellement exposés aux rayonnements ionisants comme les individus du grand public. Afin d’aider l’équipe médicale en charge du ou des patient(s) à établir la meilleure stratégie thérapeutique, il convient de définir au mieux et au plus vite la zone exposée, l’étendue et la gravité de l’atteinte (Roy et coll. 2005).


La dosimétrie biologique permet d’accéder directement à une information physiopathologique à l’aide d’indicateurs biologiques dont on pourra évaluer les changements provoqués par les rayonnements ionisants. Les indicateurs biologiques utilisés actuellement sont particulièrement adaptés en cas d’irradiation récente et homogène (Wojcik et coll. 2004). Cependant la dosimétrie biologique doit pouvoir répondre au mieux à toutes les situations accidentelles rencontrées, qu’il s’agisse d’effectuer un tri de population, d’estimer la dose longtemps après l’exposition, que l’irradiation soit hétérogène, ou encore très faible.


Ainsi, le laboratoire s’est préoccupé très tôt du nombre réduit de prélèvements qu’il est possible de traiter simultanément. En effet, une analyse de dosimétrie biologique demande plus d’une semaine, pour l’observation de plusieurs centaines de métaphases. Une telle procédure est irréalisable dans le contexte d’un tri consécutif à un accident de grande ampleur. J’ai participé à la mise en place d’une stratégie de traitement des prélèvements afin d’augmenter le nombre d’individus que le laboratoire pouvait expertiser. Cette stratégie est fondée :

  • sur la réduction du temps d’analyse par la recherche de marqueurs plus rapides à analyser ;
  • sur la mise en place d’un réseau d’assistance international (collaborations avec BfS et HPA en Allemagne et en Angleterre) et national (collaborations avec le Commissariat à l’Energie Atomique et le Muséum National d’Histoire Naturelle) ;
  • sur l’automatisation de la détection des aberrations chromosomiques (collaboration avec la société METASYSTEMS en Allemagne et IMSTAR en France).


Au sein du laboratoire, j’ai mené et fait mener de nombreux travaux dans ce sens, ce qui a permis au laboratoire de réduire d’un facteur 4 le temps d’analyse et d’augmenter la sensibilité de la technique lors d’estimations de doses sur un grand nombre d’individus (Roy et coll. 2001, Roy et coll. 2007).


Afin de pouvoir estimer une dose longtemps après l’exposition, la mesure des aberrations chromosomiques de type translocations comme indicateur biologique d’exposition ancienne a été développée et introduite au laboratoire dès les années 1993. En vue de son utilisation en dosimétrie biologique, il a fallu estimer leur taux de base dans la population française (collaboration avec 6 laboratoires en Europe) et établir des courbes de références. De plus, des études in vivo ont été réalisées pour évaluer la stabilité du taux de translocations au cours du temps sur des personnes irradiées accidentellement (Turquie, Géorgie, Sous-mariniers russes) (Grégoire et coll. 2006, Roy et coll. 2006). En outre, toujours pour connaitre la stabilité de ce bio marqueur, une thèse que j’ai encadrée a consisté à suivre in vitro des cellules durant plusieurs divisions. Contrairement aux situations accidentelles, ce type de modèle permet de bien maitriser les conditions d’exposition et d’étudier la stabilité des aberrations formées indépendamment d’une dilution des cellules irradiées par des cellules non irradiées. Ceci a permis de prouver que certaines aberrations chromosomiques étaient intrinsèquement stables. Toutefois, nous avons aussi mis en évidence un biais méthodologique dans certaines conditions expérimentales. D’autre part, une étude bibliographique a permis de mettre en évidence différents facteurs environnementaux susceptibles de produire des translocations. L’un des programmes de recherche proposé a pour but d’identifier des paramètres qui permettraient de distinguer une exposition radiologique d’une exposition environnementale.


Le laboratoire s’est aussi intéressé à résoudre les problèmes liés aux irradiations hétérogènes qui correspondent à la majorité des expertises. Le manuel AIEA n°405, qui sert de référence en dosimétrie biologique, décrit des modèles mathématiques utilisables pour estimer la dose reçue uniquement par la fraction du sang irradiée (Qdr et Dolphin). L’utilisation de ces modèles dans le cadre d’étude de patients traités par radiothérapie a permis de valider ces modèles. D’autres approches plus originales sont développées afin de déterminer la dose reçue au niveau de la peau de la victime :

  • en observant les aberrations chromosomiques sur les fibroblastes de la peau ;
  • en développant des outils d’imagerie non invasifs qui permettraient de prédire l’évolution de la lésion cutanée. Ce dernier travail a été développé lors d’un travail de thèse que j’ai encadré et qui a abouti à un dépôt de brevet.


Enfin, à partir de l’analyse des expertises effectuées depuis 13 ans, nous constatons que la majorité des demandes concerne la gamme de dose 50-100 mGy. Or avec la technique de référence, il n’est pas possible de mesurer une dose inférieure à 100 mGy. L’un des enjeux futur de la dosimétrie biologique est de développer des programmes de recherche permettant de mesurer des doses inférieures à 100 mGy, ce qui nécessite l’étude des mécanismes de réponse cellulaire à ces niveaux de dose.


L’irradiation occasionne les effets cellulaires suivants : altérations de l’ADN, aberrations chromosomiques, augmentation de la mortalité cellulaire, modifications de l’expression de certains gènes. La littérature scientifique décrit abondamment ces effets lors d’irradiations à fortes doses c'est-à-dire à des doses supérieures à 100 mGy toutefois les résultats sont contradictoires pour des doses plus basses.


L‘objet des travaux de recherche présentés dans ce mémoire est d’étudier ces différents effets cellulaires dans des conditions expérimentales les plus proches possibles de ce qui se passe dans un individu exposé à de faibles doses d’irradiation. Une attention particulière sera portée aux interactions entre les différents effets et aux interprétations statistiques des résultats.


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