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Effets de contaminations chroniques par ingestion de cesium 137 ou d'uranium sur la stéroïdogénèse testiculaire chez le rat


Congress title :SFRP 
Congress town :Reims
Congress date :19/06/2007

Summary

Le risque sanitaire d'exposition chronique des êtres humains aux radionucléides (césium, uranium,...) existe du fait de leur présence naturelle ou accidentelle dans l'environnement. En effet, suite à l'accident de Tchernobyl, des radionucléides tel que le césium 137 (émetteur  et ) ont été rejetés dans l'environnement (notamment en Biélorussie, en Russie et en Ukraine). L'uranium (émetteur ) est un radionucléide présent naturellement dans les roches, le sol, l'air et l'eau. Sur la planète, les niveaux d'uranium contenus dans l'eau peuvent varier d'un facteur supérieur à 1000. De plus, l'utilisation d'uranium appauvri ou enrichi à des fins civiles (avions, centrales nucléaires) et militaires (obus, tanks...) pourrait accroître la présence de ce métal lourd et radioactif dans l'environnement. Par conséquent, il est nécessaire d'évaluer les risques d'une contamination du public par ingestion de ces radionucléides. Au sein de notre laboratoire, différentes études menées in vivo ont montré des effets biologiques du césium et de l'uranium sur des métabolismes clés, tels que le métabolisme des xénobiotiques, de la vitamine D et du cholestérol (Gueguen et al., 2007; Souidi et al., 2005; Souidi et al., 2006; Tissandie et al., 2006a; Tissandie et al., 2006b; Tissandie et al., 2007). Un autre métabolisme clé en physiologie, le métabolisme des hormones stéroïdiennes, indispensable à la reproduction, n'a cependant pas encore été étudié. Pourtant, des atteintes testiculaires ont été observées chez les liquidateurs de Tchernobyl (Cheburakov et al., 2004), ainsi que des altérations de la spermatogenèse chez des rongeurs sauvages des zones contaminées (Mamina, 1998). D'autre part, il a été rapporté que la fonction reproductrice de militaires ayant reçu des éclats de métaux contenant de l'uranium appauvri est perturbée (McDiarmid et al., 2002). Par ailleurs, une exposition chronique de souris mâle à de l'uranium induit une diminution de la fertilité de ces animaux, en dehors de toute perturbation de la spermatogenèse (Llobet et al., 1991). Enfin, chez le rat l'uranium enrichi induit des modifications morphologiques des spermatozoïdes (Zhu et al., 1994). La stéroïdogenèse testiculaire permet la formation d'hormones stéroïdes nécessaires à la mise en place et au maintien des fonctions testiculaires indispensables à la reproduction. À partir du cholestérol, le précurseur commun, les réactions enzymatiques menant à ces divers stéroïdes sont accomplies par des enzymes appartenant à la famille des cytochromes P450, ou des stéroïdes déshydrogénases. Ces enzymes sont essentiellement soumises à des régulations de type transcriptionnel via les récepteurs nucléaires. Aujourd'hui, les effets cellulaires et moléculaires de contaminations chroniques par le 137Cs, l'uranium appauvri ou enrichi, sur le métabolisme stéroïdien, sont inconnus bien que suspectés. C'est pourquoi nous nous sommes intéressés, au niveau moléculaire, aux effets biologiques induits par une ingestion chronique, à des faibles doses, de ces trois radionucléides sur la stéroïdogenèse testiculaire. Afin de mimer des situations de contaminations à de faibles niveaux, nos expériences ont été menées sur des rats adultes contaminés par ingestion chronique de radionucléides dilués dans l'eau de boisson. Pour le 137Cs, une dose de 150Bq/rat/jr (6500Bq/L) a été utilisée, qui correspond à un niveau post-accidentel dans les territoires contaminés. L‘uranium appauvri et l'uranium enrichi ont été administrés à la dose de 1mg/rat/jr (40mg/L), concentration deux fois plus importante que la dose maximale naturellement observée, et n'induisant pas de néphrotoxicité. Ces contaminations ont été réalisées pendant 9 mois, ce qui correspond approximativement à vingt ans chez l'homme. L'utilisation de notre modèle expérimental a permis de montrer que la contamination à l'uranium enrichi (UE) induit la surexpression (supérieure à 100%) des ARN messagers des trois cytochromes intervenant dans la stéroïdogenèse (cyp11a1, cyp17a1, cyp19a1). Par ailleurs, une augmentation (supérieure à 100%) de l'expression des ARNm de l'enzyme (5-réductase, 5-R1) catalysant la production d'une forme plus active de la testostérone (dihydrotestostérone) a aussi été mise en évidence. Le cholestérol est transporté au niveau de la membrane interne de la mitochondrie, où se situe la première enzyme de la stéroïdogenèse, par la protéine StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein). Les messagers de ce transporteur sont présents en quantité plus importante (plus de trois fois) dans les testicules d'animaux contaminés à l'UE. Les ARNm des récepteurs nucléaires régulant les enzymes de la stéroïdogenèse sont modulés par ces radionucléides. En effet, l'expression génique du récepteur aux androgènes (AR) est augmentée (13%) lors d'une contamination chronique à l'UA. Ce récepteur, activé par la testostérone et la dihydrotestostérone, régule négativement la CYP17a1, induisant ainsi un rétrocontrôle négatif de la production d'androgènes testiculaires. L'expression du récepteur LXR est stimulée à la fois lors de contaminations au Cs et à l'UE (supérieure à 100%), alors que l'expression de LXR est augmentée (22%) lors d'une contamination au Cs et celle de FXR est diminuée de 25%. Les LXR (Liver X Receptor) régulent positivement l'expression des messagers du transporteur StAR et de l'enzyme 3-HSD, stimulant ainsi la production de testostérone (Volle and Lobaccaro, 2007). Le récepteur nucléaire FXR (Farnesoid X Receptor) contrôle la production de testostérone testiculaire en induisant l'expression du récepteur SHP (Small Heterodimer Partner). Ils régulent négativement l'expression des gènes star et cyp11a1 (Volle et al., 2007). L'uranium enrichi induit de plus une stimulation d'expression des ARNm des récepteurs nucléaires RXR (175%), PPAR (109%), SF-1 (65%), ainsi que GATA-4 (87%). PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) est activé par des proliférateurs de peroxysomes, molécules qui inhibent l'activité de la 3-HSD (Hierlihy et al., 2006). Le récepteur SF-1 (Steroidogenic factor 1) active l'expression basale de l'ensemble des enzymes stéroïdogènes testiculaires (Val et al., 2003). Quant au récepteur GATA-4, il régule positivement l'expression du gène star (Manna et al., 2003). Le récepteur RXR forme des hétérodimères obligatoires avec PPAR, LXR et FXR. Notre étude montre, pour la première fois, qu'une contamination chronique par ingestion à faible dose de 137Cs ou d'uranium induit des modifications moléculaires de la stéroïdogenèse testiculaire. Il semble que ce soient les effets combinés de la radioactivité et d'un métal lourd qui induisent ces modifications. En effet, parmi les trois radioéléments utilisés, l'uranium enrichi (qui a des caractéristiques chimiques et radiologiques) est celui qui induit le plus de modifications moléculaires. Il affecte à la fois les enzymes, les transporteurs et les récepteurs nucléaires intervenant dans le métabolisme stéroïdien testiculaire. Des études complémentaires sont en cours afin de déterminer si ces modifications transcriptionnelles sont associées à des variations du taux plasmatique de diverses hormones impliquées dans ce métabolisme (FSH, LH, testostérone, ½stradiol).
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