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Thèses en cours

Caractérisation de l'effet de l'exposition chronique à faibles doses de radiations ionisantes sur les mécanismes épigénétiques et leurs conséquences sur le développement du système nerveux central

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Laboratoire d'accueil : ​Laboratoire d'écotoxicologie des radionucléides (LECO)

Date de début de thèse : octobre 2016

Nom de la doctorante : Sophia MURAT EL HOUDIGUI


​Descriptif du sujet

Du fait des accidents nucléaires de Tchernobyl et Fukushima et de l'utilisation croissante des radionucléides, la radioprotection de l'environnement constitue une source de préoccupation majeure. Une meilleure connaissance des effets d'une exposition chronique aux rayonnements ionisants (RI) sur les organismes est nécessaire afin d'améliorer les outils d'évaluation des risques et de protéger les écosystèmes.

Les RI impactent directement l'intégrité des génomes en augmentant le stress oxydatif des cellules et en produisant des cassures d'ADN double brin à l'origine de mutations génétiques et de réarrangements chromosomiques. Cependant, la corrélation établie entre l'accumulation de mutations et la dose de RI n'explique qu'en partie les effets observés. En effet, les RI induisent également des modifications épigénétiques, changements dans l'expression des gènes sans modification de la séquence d'ADN et transmissibles à la descendance. Des études récentes ont montré une hyperméthylation des promoteurs de gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, du cycle cellulaire et de l'apoptose chez des souris exposées aux RI à 50 mGy/j. Ces résultats suggèrent que les modifications épigénétiques pourraient être utilisées comme biomarqueurs d'altérations radio-induites. Les marques épigénétiques contrôlent également les processus de développement embryonnaire et de différenciation cellulaire, en (dés)activant l'expression de certains gènes. Par conséquent, on se concentrera sur les stades précoces du développement, particulièrement au niveau du système nerveux central, reconnu comme étant très sensible aux stresseurs.

Dans ce cadre général, sachant que la neurogénèse est partiellement contrôlée par des facteurs épigénétiques, l'objectif de cette thèse est d'évaluer les effets d'une exposition chronique aux RI sur les mécanismes épigénétiques et génétiques et leurs conséquences sur le développement du système nerveux central au cours des étapes de développement précoce du poisson zèbre (Danio rerio), caractérisées comme les plus sensibles aux stresseurs. Ce modèle, fréquemment utilisé en toxicologie, présente de nombreux avantages comme des embryons transparents, abondants et facilement accessibles ainsi qu'un génome entièrement séquencé. Des oeufs fertilisés seront exposés ou non (témoins) dans le dispositif MICADO Lab à 5 débits de doses (5 pGy/h, 50 pGy/h, 0,5 mGy/h, 5 mGy/h et 50 mGy/h) du stade 4-8 cellules jusqu'au stade larvaire (96 heures post-fécondation), cette gamme de débits de dose englobant la valeur de protection des écosystèmes aquatiques (10 pGy/h). L'impact des RI sur le développement embryonnaire sera évalué en réalisant une analyse morphologique (taille, malformation) et la mesure de marqueurs physiologiques (vitesse d'éclosion, fréquence cardiaque). Enfin, des analyses de biologie des systèmes seront réalisées afin d'étudier la méthylation de l'ADN et l'expression des gènes.