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Effet thérapeutique des exosomes pour le traitement des lésions radio-induites muscolo-cutannées

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Laboratoire d'accueil : ​​Laboratoire de radiobiologie des expositions accidentelles (LRAcc)

Date de début de thèse : octobre 2015

Nom du doctorant : Alexandre Ribault


​Descriptif du sujet

Le potentiel thérapeutique et régénératif des cellules stromales mésenchymateuses
(CSM) pour le traitement des brûlures radiologiques a été démontré dans plusieurs
essais cliniques et études précliniques. Les CSM favorisent la réparation du tissu
cutané en limitant le syndrome inflammatoire et en inhibant l’expansion progressive
du processus fibro-nécrotique consécutifs à une irradiation localisée aiguë à forte
dose. Plusieurs travaux ont démontré que l’effet thérapeutique des CSM est principalement assuré par les facteurs paracrines qu’elles sécrètent, dont les exosomes, des nano-vésicules (30-200 nm) d’origine endosomale. Ce constat permet d’envisager une thérapie sans utilisation directe de CSM.

L’objectif de cette thèse est de démontrer l’efficacité thérapeutique des exosomes
pour la réparation de lésions radio-induites chez la souris. Celle-ci s’articulera selon
deux axes : in vitro et in vivo.

Les exosomes produits in vitro seront caractérisés à partir de culture des CSM
issues du tissu adipeux et de la moelle osseuse, ainsi que des progéniteurs de cellules
endothéliales et des cellules mononucléées de moelle osseuse. Les exosomes transportent un grand nombre de molécules d’une cellule émettrice vers une cellule
réceptrice afin d’influer sur sa fonction. Différents travaux ont montré que ce contenu
est spécifique du stimulus appliqué à la cellule émettrice. Seront ainsi réalisées :
1) la quantification des exosomes relargués après application de différents stimuli
(hypoxie, déprivation de sérum et différentes doses d’irradiation), 2) la caractérisation
de leur contenu moléculaire et 3) l’analyse de leur potentiel thérapeutique au moyen
de tests fonctionnels in vitro et ex vivo.

L’effet de l’injection des exosomes sur la réparation tissulaire d’une plaie radio-induite musculo-cutanée chez la souris sera également étudié. La qualité de la peau reconstruite et la fonction vasculaire seront aussi évaluées.

Ce projet permettra d’identifier une ou plusieurs populations d’exosomes dérivés de
cellules souches humaines ayant un potentiel thérapeutique in vitro et ex vivo similaire
aux CSM. Les travaux réalisés à l’aide du modèle murin permettront de démontrer
l’effet bénéfique de l’injection d’exosomes pour le traitement d’une lésion radio-induite
in vivo, et poseront les bases du transfert clinique de la thérapie par exosomes pour le
traitement des brûlures radiologiques chez l’homme.