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Sénescence endothéliale radio-induite et conséquences sur les lésions radiques aux tissus sains

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Laboratoire d'accueil : ​​Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed)

Date de début de thèse : octobre 2015

Nom du doctorant : Frédéric Soysouvanh


​Descriptif du sujet

L’un des principaux objectifs du ​Laboratoire de recherche en radiobiologie et radiopathologie (L3R) est de comprendre le rôle de la dysfonction vasculaire dans l’évolution des lésions radio-induites aux tissus sains dans un contexte de complications après radiothérapie. Suite à l’exposition aux rayonnements ionisants (RI), l’endothélium vasculaire (monocouche de cellules qui tapissent l’intérieur des vaisseaux sanguins) acquiert un phénotype pathologique pro-inflammatoire et pro-coagulant qui contribue à l’évolution des lésions chroniques radio-induites aux tissus sains.

La sénescence correspond à la perte des capacités prolifératives des cellules. Les
cellules, dites sénescentes, sont arrêtées dans le cycle cellulaire mais restent viables
et métaboliquement actives. Ce mécanisme peut être induit par différents facteurs
externes et environnementaux, dont l’exposition aux RI. Les cellules sénescentes
acquièrent une morphologie aplaties et étalées, elles expriment des inhibiteurs du
cycle cellulaire ainsi que de nombreux facteurs qui, une fois sécrétés, vont agir sur le
microenvironnement. Parmi eux, la protéine PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor type
1) semble jouer un rôle important car sa dérégulation aurait un rôle protecteur vis-à-vis de la sénescence.

L’objectif de la thèse est d’identifier et de comprendre les mécanismes moléculaires
à l’origine de la sénescence endothéliale radio-induite, d’élucider ses relations moléculaires avec l’acquisition d’une dysfonction chronique pathologique et de démontrer son implication in vivo dans des modèles précliniques.

Afin de déterminer la dynamique des acteurs impliqués dans le phénotype sénescent, dans une première partie de la thèse, des cellules endothéliales humaines ont été irradiées et analysées de 1 jour à 3 semaines post-irradiation (7 pas de temps). Une signature transcriptomique de 44 acteurs impliqués dans le mécanisme de sénescence a été mesurée afin d’identifier la combinaison de gènes qui permettrait potentiellement d’influencer positivement ou négativement le phénotype sénescent.

Parallèlement, une approche in vivo est également menée ; des souris ont été irradiés par une dose unique de 17 Gy au niveau thoracique. Six mois après exposition, les poumons sont prélevés afin d’identifier et de quantifier la présence de cellules sénescentes au niveau pulmonaire. Pour aller plus loin, des modèles murins développés par le laboratoire, invalidés pour PAI-1 spécifiquement au niveau de l’endothélium, sont utilisés afin d’élucider le rôle de cette protéine dans l’induction de la sénescence radio-induite.