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Thèses en cours

Utilisation de mesures d'Efficacité Biologique Relative moléculaires et fonctionnelles pour prédire le risque après radiothérapie - Application aux fortes doses par fraction et aux forts débits de dose

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Laboratoire d'accueil :Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed)

Date de début de thèse : octobre 2016

Nom de la doctorante : Mariam BEN KACEM


Descriptif du sujet

La radiothérapie permet de traiter plus de la moitié des patients atteints de cancer. Elle consiste à délivrer des doses de rayonnements ionisants pour éliminer les cellules cancéreuses en limitant la dose reçue aux tissus sains. Aujourd'hui, bien que les appareils et pratiques en radiothérapie évoluent vers un meilleur ciblage de la tumeur, les connaissances des effets biologiques sur les tissus sains, en lien avec les nouvelles pratiques et techniques, sont très limitées (variation de l'énergie, du débit de dose et du fractionnement).

L'Efficacité Biologique Relative (EBR) est un concept d'iso-effet défini par le rapport de la dose d'un rayonnement de référence et de la dose d'un rayonnement étudié. Cette notion d'EBR est utilisée pour prédire les effets biologiques suite à diverses situations d'expositions et par extrapolation elle sert à prédire un risque. Historiquement, et encore aujourd'hui, l'EBR est essentiellement basée sur le test de survie clonogénique qui détermine la capacité d'une cellule à repartir en prolifération suite à un stress. La modélisation des courbes de survie aboutit au « modèle linéaire quadratique », actuellement utilisé pour la prédiction du risque. Ce modèle reste insuffisant à lui seul et inadapté pour des fortes doses par fraction (par exemple : stéréotaxie et hypofractionnement sévère).

Cette thèse a pour objectif de développer des mesures d'EBR multiparamétriques pour mieux prédire les effets bio1ogiques et par extrapolation le risque de complications aux tissus sains. Le travail visera à acquérir des mesures biologiques en lien avec les protocoles de radiothérapie émergents (fortes doses par fraction et forts débits de dose). Une première partie in vitro consistera à acquérir, en plus du test de survie clonogénique, des mesures biologiques multiparamétriques (viabilité/mortalité cellulaire, sénescence, cycle cellulaire, paramètres inflammatoires et signature génique) à des temps précoces (J3), intermédiaires (J7) et tardifs (J21) sur des cellules endothéliales humaines. Les cellules seront irradiées (en faisant varier le débit de dose) avec un accélérateur linéaire médical (LINAC) avec des irradiations en dose unique et en dose fractionnée. Une deuxième partie sera consacrée à la modélisation de l'information biologique obtenue en collaboration avec des mathématiciens et biostatisticiens. Enfin, nous validerons in vivo dans un modèle préclinique la pertinence de cette modélisation via deux approches, d'une part, une irradiation en dose unique de l'anse intestinale extériorisée (permettant de vérifier l'impact du débit de dose) et d'autre part, une irradiation pulmonaire en condition stéréotaxique (pour vérifier l'impact du fractionnement de la dose).