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Caractérisation et modulation pharmacologique de l'inflammation intestinale induite par les rayonnements ionisants


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Olivier GREMY, thèse de doctorat de l'Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, 196 p., soutenue le 14 décembre 2006.

Résumé

En radiothérapie, l'utilisation des rayonnements ionisants pour traiter les tumeurs abdomino-pelviennes implique une exposition des tissus sains intestinaux péritumoraux très radiosensibles, entraînant des effets secondaires tels que des diarrhées, des nausées et des douleurs abdominales. Ces symptômes cliniques développés par la majorité des patients ont pour origine des dommages radio-induits de la muqueuse intestinale auxquels participe une inflammation aiguë. A partir d'un modèle rat d'irradiation colorectale fractionnée, nous avons démontré la mise en place progressive d'une inflammation colique au cours du protocole, en absence de lésions tissulaires patentes. Cette inflammation radio-induite est non seulement caractérisée par une surexpression de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines, d'une activation du facteur de transcription NF-kB, mais également par un défaut d'expression de cytokines anti-inflammatoires et des récepteurs nucléaires PPARa et RXRa impliqués dans le contrôle de l'inflammation. Cette inflammation aiguë est associée à un recrutement discret de polynucléaires neutrophiles et à une infiltration de macrophages, cette infiltration étant encore présente 27 semaines post-irradiation. Un processus inflammatoire est le plus souvent accompagné d'un profil immunitaire particulier, soit de type 1 (Th1) conduisant à une réponse immune cellulaire, soit de type 2 pour une réponse immune humorale. Par irradiation unique abdominale, l'inflammation de la muqueuse iléale est associée à un déséquilibre de la balance immunitaire Th1/Th2 en faveur d'un profil de type 2. Inhiber l'installation d'un tel profil est important car son maintien favorise une chronicité inflammatoire, une prédisposition aux infections bactériennes et la fibrose, cette dernière étant une complication tardive des radiothérapies. L'administration aux rats d'un immunomodulateur, l'ester de phénetyl acide caféique (CAPE), limite l'inflammation radioinduite ainsi que l'établissement radio-induit du profil Th2, essentiellement en atténuant l'action délétère des rayons ionisants sur les cellules Th1. Dans la problématique de recherche de nouvelles cibles moléculaires thérapeutiques, nous nous sommes intéressés au récepteur nucléaire PPARg impliqué dans le contrôle de l'homéostasie colique. Nous avons montré que le traitement prophylactique de rats irradiés au niveau de l'abdomen à l'aide d'un ligand agoniste de PPARg, l'acide 5-aminosalicylique (5-ASA), présente un effet bénéfique sur l'inflammation colique radio-induite. Ce composé pharmacologique modère la surexpression radio-induite d'acteurs moléculaires pro-inflammatoires (TNFa, MCP-1, iNOS) et la sous-expression de récepteurs nucléaires impliqués dans le contrôle inflammatoire (PPARg). Cet effet bénéfique se traduit également par une baisse du recrutement tissulaire radio-induit des macrophages. L'ensemble de ces résultats présente des pistes thérapeutiques dont le but serait de minimiser les effets précoces radio-induits au niveau des tissus intestinaux sains, et d'améliorer le confort des patients subissant une radiothérapie abdomino-pelvienne.