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Changements phénotypiques des cellules endothéliales au cours du développement des lésions radiques pulmonaires


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​Jérémy Lavigne a soutenu sa thèse le 16 octobre 2017 à Fontenay-aux-Roses.

Type de document > *Mémoire/HDR/Thèse

Mots clés >

Unité de recherche > IRSN/PSE-SANTÉ/SERAMED/LRMed

Auteurs > LAVIGNE Jérémy

Date de publication > 20/10/2017

Résumé

​La radiothérapie thoracique peut induire le développement de pneumonites aiguës et de fibroses pulmonaires. Actuellement, aucune solution efficace n’existe pour traiter ces lésions ou prévenir leur développement. La dysfonction du système vasculaire est connue pour participer au développement de lésions radiques au niveau des tissus sains. Dans l’intestin, une délétion endothéliale de PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor Type I) protège les souris de la fibrose radio-induite. Le premier objectif de ce projet est d’explorer le rôle de PAI-1 dans l’apparition de la fibrose radique pulmonaire et d’étudier par conséquent l’importance de l’organisation tissulaire. L’irradiation thoracique de souris à 17 Gy altère sévèrement le parenchyme pulmonaire, avec un épaississement des septas alvéolaires, un infiltrat de neutrophiles et une accumulation de fibrine. L’analyse histologique révèle qu’une délétion endothéliale de PAI-1 aggrave les lésions à 2 et 13 semaines. Cette invalidation ne protège donc pas les animaux des dommages radiques pulmonaires. L’organisation tissulaire semble ainsi avoir un impact déterminant sur les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine des lésions. L’organisation en parallèle du poumon permet d’envisager une tolérance à de fortes doses d’irradiation et de très fortes doses par fraction sur des petits volumes. Ceci correspond au principe de la radiothérapie en conditions stéréotaxiques utilisée pour le traitement des tumeurs pulmonaires de stade précoce. De telles irradiations à une dose de 90 Gy avec un collimateur de 3 mm x 3 mm ont été réalisées chez la souris grâce à un SARRP (Small-Animal Radiation Research Platform). Les analyses histologiques montrent une perte totale des structures alvéolaires et un fort infiltrat inflammatoire au niveau de la zone cible. Un œdème est observable dans l’ensemble du poumon ipsilatéral deux semaines après irradiation bien que celui-ci se résorbe par la suite. Le poumon ipsilatéral est d’ailleurs également affecté par des altérations de structure, tel un épaississement des septa alvéolaires. Ces bouleversements se traduisent au niveau transcriptomique via la forte ressemblance des profils d’expression génique du poumon ipsilatéral et de la lésion focale. À la vue de l’ensemble de ces altérations, un test à l’effort a été réalisé pour évaluer l’impact potentiel sur la fonction pulmonaire. Les résultats mettent en évidence une diminution des performances des animaux, et donc de leurs capacités pulmonaires. Les analyses sont à approfondir au niveau du poumon contralatéral mais ces résultats démontrent l’importance de s’intéresser aux tissus sains situés hors du volume cible mais recevant des fractions variables de la dose de traitement. L’effet d’une délétion endothéliale de HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor-1α) a d’autre part été investigué sur ce modèle d’irradiation. Certaines différences ont été remarquées par rapport aux animaux contrôles et des travaux sont en cours pour approfondir ces analyses.