Contexte
 

Récemment, l’introduction de la thérapie cellulaire a ouvert de nouveaux espoirs thérapeutiques dans le domaine du traitement des lésions tissulaires induites par une irradiation. A partir d’expérimentations animales conduites par l’IRSN, la première greffe de cellules souches mésenchymateuses (CSM) a pu être réalisée à titre compassionnel en 2006 sur un patient irradié accidentellement par une source radioactive [Lataillade et al. 2007]. Depuis, quatre nouveaux patients ont bénéficié de ce traitement innovant de prise en charge des lésions tissulaires sévères après irradiation [Benderitter et al. 2010 ; Bey et al. 2010]. Les résultats obtenus ont été très prometteurs puisque chez ces patients, une cessation des douleurs a été observée dans les 48 heures qui ont suivi les injections des CSM. De plus, très rapidement, l’évolution clinique est devenue favorable et la prise de greffe s’est avérée d’excellente qualité. Avec un recul de plusieurs années, aucune récidive de nécrose chez ces patients n’a été constatée. Ces patients présentent tous à ce jour une très bonne cicatrisation de leurs lésions.

Pourquoi la thérapie cellulaire?

La thérapie cellulaire est une technique récente qui consiste à prélever, isoler, amplifier ex vivo et réinjecter des cellules souches dans un but thérapeutique. Les cellules souches sont des cellules indifférenciées dites pluripotentes car capables d’auto-renouvellement et d’évolution vers des cellules matures aux morphologies et aux fonctions diverses. Le choix des cellules souches adultes d’intérêt dépend de la pathologie ciblée mais aussi de l’accessibilité à ces cellules, de leur capacité à être mises en culture et de leur pouvoir thérapeutique. Historiquement, la moelle osseuse, de par son accessibilité relativement aisée, constitua la première source de cellules souches adultes.  

La thérapie cellulaire par injection de cellules souches mésenchymateuses (CSM) a fait preuve de son efficacité clinique dans le cas de la prise en charge des brûlures radiologiques. Les complications des radiothérapies, dans leurs formes les plus sévères, sont encore aujourd’hui hors d’atteinte des schémas thérapeutiques pharmacologiques classiques. La thérapie cellulaire au service de la médecine régénératrice pourrait donc être une alternative thérapeutique aux complications des radiothérapies. Les protocoles médicaux de thérapie cellulaire concernant le traitement des brûlures radiologiques doivent maintenant être optimisés pour que cette approche thérapeutique innovante devienne la référence dans le traitement des lésions radio-induites sévères.

 
Les récents succès obtenus sur des lésions cutanées nous conduisent à étendre le champ d’application de la thérapie cellulaire par injection de CSM à d’autres organes, comme les organes à risque présents dans le champ des radiothérapies abdomino-pelvienne. Par ailleurs, l’efficacité d’autres types de cellules souches adultes doit être testée, les CSM étant maintenant notre « modèle cellulaire référent ».

 
D’autres cellules souches adultes offrent un potentiel thérapeutique intéressant, parmi lesquels les cellules souches adipocytaires ou les progéniteurs endothéliaux pour ne citer que ces deux exemples. La démonstration de l’efficacité thérapeutique des cellules souches adultes va reposer sur la connaissance précise de leurs modes d’action et donc de la maîtrise de l’ensemble des paramètres nécessaires à leur transfert clinique : choix du mode d’injection systémique et/ou local, choix du délai d’injection après l’apparition des lésions, choix de la quantité de cellules souches injectées et rythme d’administration, et enfin choix du traitement, thérapie cellulaire seule ou combinée à la chirurgie.

Les objectifs et déroulement du programme

L’objectif du programme se décline selon trois points :

1. développer nos connaissances des modes d’actions des cellules souches adultes ;
2. évaluer les risques potentiels des  traitements ;
3. optimiser le transfert clinique de la thérapie cellulaire dans le traitement des tissus sévèrement irradiés. 
    

A terme, ce programme doit permettre de :

• déterminer quels sont les critères d’injection de cellules souches adultes pour obtenir une efficacité thérapeutique optimale chez le patient irradié. Sur la base des acquis cliniques obtenus avec les CSM, les critères d’utilisation, les modes d’actions et la toxicité éventuelle des cellules souches adultes seront établis, qu’elles soient injectées séparément, co-injectées ou injectées après un conditionnement spécifique.

• tester l’utilisation d’autres types de cellules souches (cellules souches pluripotentes induites, cellules souches embryonnaires…) ou d’autres modalités d’injection (co-thérapie, activation des cellules souches avant injection…) et de démontrer leur potentiel par rapport aux CSM.

Thèses en cours ou soutenues

• Par Christelle Durand : "Rôle des cellules souches mésenchymateuses (CSM) dans la modulation de la douleur viscérale associée à un modèle d’ulcération colorectale radio-induite"
• Par Jean-Victor Lacave-Lapalun : "Rôles des Toll-like receptor dans les orientations immunitaires induit par une irradiation abdominale : potentialisation des TLR dans le traitement des lésions radio-induites par les cellules souches mésenchymateuses (CSM)"
• Par Raphaelle Bessout : "Etude du bénéfice thérapeutique d’une injection de cellules souches mésenchymateuses (CSM) sur la réparation des lésions colorectales radio-induites : rôle du processus inflammatoire"
• Par Sabine François : "Etude de la capacité plastique des cellules souches mésenchymateuses humaines (CSM) après irradiation du tissu receveur : approche thérapeutique de l’atteinte multiorgane radio-induite"

Post-doc en cours

• Par Haydée Lugo-Martinez: "Mise en place du traitement des brûlures musculo-cutanées radio-induites par l’administration des cellules souches adultes adipocytaires"

Références

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• Wound Repair Regen. 2010;18(1):50-8. "Emerging therapy for improving wound repair of severe radiation burns using local bone marrow-derived stem cell administrations." Bey E, Prat M, Duhamel P, Benderitter M, Brachet M, Trompier F, Battaglini P, Ernou I, Boutin L, Gourven M, Tissedre F, Créa S, Mansour CA, de Revel T, Carsin H, Gourmelon P, Lataillade JJ.
• Blood. 2010; 115(8):1549-53. "Clinical-grade production of human mesenchymal stromal cells: occurrence of aneuploidy without transformation." Tarte K, Gaillard J, Lataillade JJ, Fouillard L, Becker M, Mossafa H, Tchirkov A, Rouard H, Henry C, Splingard M, Dulong J, Monnier D, Gourmelon P, Gorin NC, Sensebé L
• Cell Death Differ. 2010; 17(6):952-61. "Mesenchymal stem cells improve small intestinal integrity through regulation of endogenous epithelial cell homeostasis." Sémont A, Mouiseddine M, François A, Demarquay C, Mathieu N, Chapel A, Saché A, Thierry D, Laloi P, Gourmelon P
• Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009. "Cell Therapy Based on Adipose Tissue-Derived Stromal Cells Promotes Physiological and Pathological Wound Healing." Ebrahimian TG, Pouzoulet F, Squiban C, Buard V, André M, Cousin B, Gourmelon P, Benderitter M, Casteilla L, Tamarat R.
• Regen Med. 2007; 2(5):785-94. "New approach to radiation burn treatment by dosimetry-guided surgery combined with autologous mesenchymal stem cell therapy." Lataillade JJ, Doucet C, Bey E, Carsin H, Huet C, Clairand I, Bottollier-Depois JF, Chapel A, Ernou I, Gourven M, Boutin L, Hayden A, Carcamo C, Buglova E, Joussemet M, de Revel T, Gourmelon P.
• Ann Hematol. 2007; 86(1):1-8. "Human mesenchymal stem cells favour healing of the cutaneous radiation syndrome in a xenogenic transplant model." François S, Mouiseddine M, Mathieu N, Semont A, Monti P, Dudoignon N, Saché A, Boutarfa A, Thierry D, Gourmelon P, Chapel A.
• Stem Cells. 2006 Apr;24(4):1020-9. "Local irradiation not only induces homing of human mesenchymal stem cells at exposed sites but promotes their widespread engraftment to multiple organs: a study of their quantitative distribution after irradiation damage.” François S, Bensidhoum M, Mouiseddine M, Mazurier C, Allenet B, Semont A, Frick J, Saché A, Bouchet S, Thierry D, Gourmelon P, Gorin NC, Chapel A.
• Adv Exp Med Biol. 2006; 585:19-30. "Mesenchymal stem cells increase self-renewal of small intestinal epithelium and accelerate structural recovery after radiation injury." Sémont A, François S, Mouiseddine M, François A, Saché A, Frick J, Thierry D, Chapel A.
•  J Gene Med. 2003; 5(12):1028-38. "Mesenchymal stem cells home to injured tissues when co-infused with hematopoietic cells to treat a radiation-induced multi-organ failure syndrome." Chapel A, Bertho JM, Bensidhoum M, Fouillard L, Young RG, Frick J, Demarquay C, Cuvelier F, Mathieu E, Trompier F, Dudoignon N, Germain C, Mazurier C, Aigueperse J, Borneman J, Gorin NC, Gourmelon P, Thierry D.
• Cell Immunol. 2008;253(1-2):16-22. "Leukemia inhibitory factor: Role in human mesenchymal stem cells mediated immunosuppression." Nasef A, Mazurier C, Bouchet S, François S, Chapel A, Thierry D, Gorin NC, Fouillard L
• Gene Expr. 2007;13(4-5):217-26. "Identification of IL-10 and TGF-beta transcripts involved in the inhibition of T-lymphocyte proliferation during cell contact with human mesenchymal stem cells." Nasef A, Chapel A, Mazurier C, Bouchet S, Lopez M, Mathieu N, Sensebé L, Zhang Y, Gorin NC, Thierry D, Fouillard L.