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Rôle essentiel de l'inhibiteur des activateurs du plasminogène de type 1 (PAI-1) dans les dommages radio-induits aux tissus sains


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Titre du congrès :RMRA07 Congrès International Radiations Médicales : Recherche et Applications Ville du congrès :Marrakech Date du congrès :04/04/2007

Type de document > *Congrès/colloque

Mots clés >

Unité de recherche > IRSN

Auteurs > BENDERITTER Marc, BUARD Valérie, FRANCOIS Agnès, HOLLER Valérie, MILLIAT Fabien, SABOURIN Jean-Christophe, TARLET Georges

Date de publication > 06/04/2007

Résumé

La toxicité radio-induite aux tissus sains est un facteur limitant dans le traitement des tumeurs par radiothérapie. La compréhension des mécanismes physiopathologiques et moléculaires impliqués dans la pathogenèse des dommages radio-induits est déterminante dans l'optique de mettre en place des stratégies thérapeutiques visant à protéger les tissus sains. Stimulé dans de nombreuses fibroses radio-induites, le TGF-D1, sa voie de signalisation par les protéines SMAD et ses effecteurs sont depuis longtemps considérés comme des cibles thérapeutiques potentielles pouvant limiter les lésions radio-induites. Parmi les effecteurs du TGF-Di, nous nous sommes intéressés au rôle de PAI-1 qui est un acteur déterminant dans la régulation de la fibrinolyse et du remodelage matriciel. Dans un modèle d'irradiation d'une anse intestinale extériorisée, nous avons suivi l'état clinique ainsi que les lésions histologiques 2 et 6 semaines après exposition à 19Gy, chez des souris génétiquement déficiente en PAI-1 (PAI-1 -/-) et des souris sauvages (Wt). Les résultats montrent que 2 semaines après irradiation, la survie des souris Wt (n=55) est de 42 % alors que celle des souris PAI-1 -/- (n=32) est de 75 %. La différence est maintenue jusqu'à 6 semaines après irradiation. Le score d'atteinte tissulaire aux deux temps d'étude est moins sévère (- 35%) chez les souris PAI-1 -/- irradiées comparé aux Wt irradiées. D'autre part, la fonctionnalité intestinale est moins altérée chez les PAI-1 -/- 3 jours après irradiation. Enfin, par microscopie intravitale, nous avons montré que l'irradiation induit une augmentation des interactions des leucocytes et des plaquettes avec l'endothélium chez les souris Wt mais pas chez les souris PAI-1 -/-. De manière intéressante, nous avons observé une forte surexpression de PAI-1 dans l'endothélium vasculaire sur des tissus de rectum de patients traités par radiothérapie (n=25). In vitro, l'expression (ARNm et protéine) et la sécrétion de PAI-1 est stimulée après irradiation de cellules endothéliales (CE). Par « gène reporter » et western blot, nous avons montré que la voie de signalisation TGF/SMAD est stimulée après irradiation dans les CE et qu'elle est impliquée dans l'induction radio-induite de PAI-1. L'ensemble de ces résultats démontre le rôle essentiel de PAI-1 dans les dommages radio-induits aux tissus sains et en font une cible thérapeutique potentielle prometteuse.