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La Recherchev2

Les effets biologiques des expositions chroniques à des radionucléides et leurs impacts sur la santé

(janvier 2011)

DES RECHERCHES permettant d'évaluer les risques liés à des radionucléides et leurs impacts sur la santé

Le programme de recherche expérimentale ENVIRHOM-Santé ou Comprendre les effets d’une contamination chronique à faibles doses de radionucléide sur la santé

Le cerveau : un nouvel organe cible de l’uranium

Le système de détoxication des xénobiotiques est-il affecté par une exposition chronique à l’uranium ?

Ingestion chronique de césium 137 en situation post-accidentelle

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La métabolomique : Application en radiotoxicologie

Les perspectives du programme ENVIRHOM-Santé

Le cerveau : un nouvel organe cible de l’uranium

par quels mécanismes l'uranium agit-il sur le cerveau ?

L’uranium peut agir soit directement soit indirectement pour induire les effets observés sur le système nerveux central (SNC). Un effet indirect semble peu probable. En effet, les rats utilisés dans nos études et qui reçoivent 2mg/kg/jour d’uranium présentent un bon état de santé. Les paramètres généraux (prise alimentaire, prise de boisson et poids corporel) ne sont pas modifiés de manière significative (Lestaevel et al., 2009). Plus spécifiquement, aucune modification du taux plasmatique de marqueurs de défaillance rénale n’est à noter. Cette absence d’effet délétère de l’uranium au niveau rénal peut s’expliquer par sa quantité mesurée dans les reins (0,12 µg d’uranium par gramme de rein (Lestaevel et al., 2005), c’est-à-dire très inférieure à la concentration considérée comme néphrotoxique (3,0 µg d’uranium par gramme de rein). Par conséquent, dans nos conditions expérimentales, l'uranium n’est pas toxique au niveau rénal et ne conduit pas à une réaction en cascade pouvant induire indirectement les effets observées au niveau central.
En revanche, un effet central direct de l’uranium semble être l’hypothèse la plus probable pour expliquer les effets neurologiques observés. Parmi les candidats possibles, figurent les neurotransmetteurs et le stress oxydant. 

- Les neurotransmetteurs

L’acétylcholine, la dopamine et la sérotonine sont des neurotransmetteurs qui sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques, comme la mémoire, le sommeil, l’anxiété qui sont tous altérés après une contamination chronique à l’U. L’U pourrait ainsi agir sur les voies de synthèse et de dégradation de ces neurotransmetteurs conduisant ainsi aux troubles neurologiques décrits dans le paragraphe précédent.


L’acétylcholine est impliquée dans certains processus d’apprentissage et de mémorisation. Nous avons mis en évidence une diminution significative du taux d’acétylcholine dans le cortex entorhinal de rats contaminés pendant 1.5 mois à l’uranium appauvri (UA) ou l’uranium enrichi (UE) à 2 mg/kg/jour (-22% et –26%, respectivement) (Bensoussan et al., 2009). Dans les mêmes conditions expérimentales, cette diminution est associée à une augmentation (+20%) de l’activité de l’acétylcholinestérase, l’enzyme qui dégrade l’acétylcholine, dans l’hippocampe des rats contaminés à l’UE (Bensoussan et al., 2009). Ces résultats suggèrent que l’acétylcholine, dont la concentration diminue dans les structures cérébrales impliquées dans les processus cognitifs ne jouerait plus son rôle correctement. Ce dérèglement pourrait expliquer, au moins en partie, les perturbations mnésiques observées.
La dopamine est un neurotransmetteur essentiel pour l’activité locomotrice. Nous avons démontré  qu’une contamination pendant 1.5 mois à l’UA altère le processus de synthèse/dégradation de la dopamine (Bussy et al., 2006), alors que l’activité locomotrice n’est pas modifiée par l’U (Lestaevel et al., 2005). Cependant, la dopamine intervient dans d’autres types de comportements, comme par exemple la sensation de plaisir, qui reste à étudier après exposition à l’U.
Enfin, la voie sérotoninergique, qui joue un rôle dans le cycle veille-sommeil, l’anxiété ou la dépression, est également sensible à une exposition à l’U. En effet, la voie de synthèse/dégradation de la sérotonine est modifiée lors d’une exposition à l’UA (2 mg/kg/jour) pendant 9 mois (Bussy et al., 2006). Ce dérèglement pourrait conduire aux troubles du sommeil et à l’augmentation de l’anxiété.
En conclusion, toutes ces études démontrent que l’U module plusieurs voies métaboliques de neurotransmetteurs et ces modifications pourraient être en partie responsables des effets observés sur différentes fonctions neurophysiologiques précédemment décrites.

- Le stress oxydant

Le stress oxydant se définit comme étant le résultat d’un déséquilibre entre la balance des pro-oxydants et des systèmes de défense (anti-oxydants), ayant pour conséquence l’apparition d’effets délétères souvent irréversibles pour la cellule. Le cerveau est particulièrement sensible au stress oxydant car il possède de faibles mécanismes de défense anti-oxydante et est riche en acides gras polyinsaturés, la principale cible pour la peroxydation lipidique. L’oxydation lipidique cérébrale est augmentée chez le rat lors d’expositions chroniques via l’eau de boisson de 2 semaines ou 6 mois (UA, 8 mg/kg/jour) (Briner and Muray, 2005) ou 9 mois (UE 4%, 2 mg/kg/jour) (Lestaevel et al., 2009). Cette oxydation est cependant moins importante dans le cas d’une contamination par l’UA que pour une contamination par l’UE, ce qui est en accord avec des effets plus marqués de l’UE comparés à ceux observés à l’UA sur les processus cognitifs.
L’induction de marqueurs du stress oxydant a également été notée dans différentes structures cérébrales. Après 3 mois d’ingestion d’UA à 10, 20 et 40 mg/kg via l’eau de boisson, l’induction des substances réactives à l’acide thiobarbiturique (TBARS) sont positivement corrélées à la concentration d’U mesurée dans le cortex et le cervelet. Le cervelet montre aussi une induction positive du glutathion oxydé et une diminution du glutathion réduit en fonction de la dose d’UA ingérée. Enfin, dans l’hippocampe, la catalase (CAT) et la superoxyde dismutase (SOD) sont augmentées proportionnellement à la dose ingérée d’U (Albina et al., 2005). Nos travaux ont mis en évidence des effets opposés entre la contamination chronique à l’UA et à l’UE (2 mg/kg/jour, via l’eau de boisson). L’UA augmente l’induction des marqueurs de stress oxydant (augmentation de la CAT) alors que l’UE semble la diminuer (diminution de la SOD et de la peroxydase du glutathion) (Lestaevel et al., 2009) dans le cortex cérébral. Ces données pourraient expliquer les effets observés sur la peroxydation lipidique.
Ces résultats montrent donc qu’après une contamination chronique, l’U induit un mécanisme de défense face au stress oxydant, caractérisé par une modification de certaines enzymes anti-oxydantes. Il peut être alors suggéré que l’augmentation des défenses anti-oxydantes soit une réponse cérébrale mettant en jeu un processus de détoxication et ainsi permettre au SNC de se protéger de la toxicité de l’U. En conclusion, ces études démontrent l’implication du stress oxydant dans le mécanisme d’action de l’U au niveau cérébral.

 

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