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La Recherchev2

Les effets biologiques des expositions chroniques à des radionucléides et leurs impacts sur la santé

(janvier 2011)

DES RECHERCHES permettant d'évaluer les risques liés à des radionucléides et leurs impacts sur la santé

Le programme de recherche expérimentale ENVIRHOM-Santé ou Comprendre les effets d’une contamination chronique à faibles doses de radionucléide sur la santé

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Les Cytochromes P450 : cible de l’uranium

L’uranium, comme d’autres métaux lourds, peut affecter le métabolisme des xénobiotiques [Moore 2004]. Les effets d’une contamination aux métaux lourds (cadmium, chrome, arsenic…) ont été décrites sur l’induction de l’expression génique codant pour des protéines dont les cytochromes P450 (CYP2A [Abu-Bakar et al. 2004], CYP1A1 [Miller et al. 2004]) et les GST [Casalino et al. 2007].

figure 2

figure 2

Schéma récapitulatif des effets d’une exposition chronique à l’uranium sur les enzymes du métabolisme des xénobiotiques (CYP : cytochrome P450 ; RH : xénobiotique hydrophobe ; R-OH: xénobiotique hydrophile ; R-X : xénobiotique conjugué à un élément hydrosoluble ; + : induction génique ; = : absence d’effet sur l’expression génique.)

Trois études ont examiné les effets de l’uranium appauvri (UA) sur les cytochromes P450 (CYP). Ces études concernent principalement une administration d’une concentration élevée et toxique d’UA. Dans ces conditions, l’expression et l’activité des différentes isoformes de CYP sont modifiées dont CYP3A [Gueguen et al. 2006a]. Cela affecte la pharmacocinétique de certains médicaments (chlorzoxazone, théophylline, ipriflavone) dans le cas d’une exposition par voie intraveineuse [Moon et al. 2003] ou intratrachéale [Pasanen et al. 1995].

Dans le cas d’une contamination chronique per os de 9 mois par une concentration non néphrotoxique d’UA (40 mg/L via l’eau de boisson), l’expression génique de certaines enzymes de la phase I et particulièrement celle de CYP3A1 et CYP3A2 est augmentée dans différents tissus (foie, rein, cerveau, poumon) alors que l’expression  des enzymes de la phase II et des transporteurs de la phase III ne varie pas (figure 2) [Gueguen et al. 2005; Souidi et al. 2005]. Les CYP sont donc une cible de l’UA et ce, dans différents cas de contamination (aiguë et chronique) et selon différents modes d’administration (injection intraveineuse, inhalation intratrachéale, absorption per os).

 

L’expression génique de CYP 3A varie selon les durées d’exposition à l’UA

Un modèle de contamination à l’uranium en fonction du temps a été mis en place afin d’évaluer les modifications de ce système de détoxification lors d’une exposition sub-chronique (1 mois) jusqu’à une exposition à long terme (18 mois).

Les résultats montrent une réponse variable de l’expression génique de CYP3A selon le temps d’exposition à l’UA. Après 1, 3 et 18 mois d’exposition, aucune modification de l’expression génique n’est observée. Après 6 mois d’exposition, l’expression génique est diminuée alors qu’elle augmente après 9 mois. Ces variations au cours du temps suggèrent qu’il existe probablement des phénomènes d’adaptation ou de compensation au niveau de l’organisme et des tissus aboutissant à une variation du niveau d’expression des enzymes du métabolisme des xénobiotiques. Par ailleurs, on sait que l’accumulation d’uranium dans les tissus n’est pas graduelle en fonction du temps et n’aboutit pas à un état d’équilibre [Paquet et al. 2006]. Les modifications biologiques observées peuvent donc être dépendantes de la concentration d’uranium présent dans les tissus. En effet, on note des effets plus importants après 9 mois de contamination, temps auquel l’uranium est présent en quantité plus importante dans le foie.

Ces résultats renforcent les données précédentes qui montrent que le CYP3A, l’une des enzymes majeurs du métabolisme des xénobiotiques, est une cible de l’uranium.

 

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références 

Abu-Bakar, A.,Satarug S.,Marks G. C.,Lang M. A.and Moore M. R. (2004) Acute cadmium chloride administration induces hepatic and renal CYP2A5 mRNA, protein and activity in the mouse: involvement of transcription factor NRF2. Toxicol Lett 148, 199-210

Casalino, E.,Calzaretti G.,Landriscina M.,Sblano C.,Fabiano A.and Landriscina C. (2007) The Nrf2 transcription factor contributes to the induction of alpha-class GST isoenzymes in liver of acute cadmium or manganese intoxicated rats: comparison with the toxic effect on NAD(P)H:quinone reductase. Toxicology 237, 24-34

Gueguen, Y.,Paquet F,Voisin Pand Souidi M (2005). Effects of chronic contamination with depleted uranium on xenobiotic biotransformation enzymes in the rat. Proceedings of the 14th Intl. Conf. on Cytochromes P450.

Gueguen, Y.,Souidi M.,Baudelin C.,Dudoignon N.,Grison S.,Dublineau I.,Marquette C.,Voisin P.,Gourmelon P.and Aigueperse J. (2006a) Short-term hepatic effects of depleted uranium on xenobiotic and bile acid metabolizing cytochrome P450 enzymes in the rat. Arch Toxicol 80, 187-95

Miller, A. C.,Brooks K.,Smith J.and Page N. (2004) Effect of the militarily-relevant heavy metals, depleted uranium and heavy metal tungsten-alloy on gene expression in human liver carcinoma cells (HepG2). Mol Cell Biochem 255, 247-56

Moon, Y. J.,Lee A. K.,Chung H. C.,Kim E. J.,Kim S. H.,Lee D. C.,Lee I.,Kim S. G.and Lee M. G. (2003) Effects of acute renal failure on the pharmacokinetics of chlorzoxazone in rats. Drug Metab Dispos 31, 776-84

Paquet, F.,Houpert P.,Blanchardon E.,Delissen O.,Maubert C.,Dhieux B.,Moreels A. M.,Frelon S.and Gourmelon P. (2006) Accumulation and distribution of uranium in rats after chronic exposure by ingestion. Health Phys 90, 139-47

Pasanen, M.,Lang S.,Kojo A.and Kosma V. M. (1995) Effects of simulated nuclear fuel particles on the histopathology and CYP enzymes in the rat lung and liver. Environ Res 70, 126-33

Souidi, M.,Gueguen Y.,Linard C.,Dudoignon N.,Grison S.,Baudelin C.,Marquette C.,Gourmelon P.,Aigueperse J.and Dublineau I. (2005) In vivo effects of chronic contamination with depleted uranium on CYP3A and associated nuclear receptors PXR and CAR in the rat. Toxicology 214, 113-122

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