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La Recherchev2

Les effets biologiques des expositions chroniques à des radionucléides et leurs impacts sur la santé

(janvier 2011)

DES RECHERCHES permettant d'évaluer les risques liés à des radionucléides et leurs impacts sur la santé

Le programme de recherche expérimentale ENVIRHOM-Santé ou Comprendre les effets d’une contamination chronique à faibles doses de radionucléide sur la santé

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Le système de détoxication des xénobiotiques est-il affecté par une exposition chronique à l’uranium ?

L’uranium affecte le métabolisme des médicaments : exemple du paracétamol

figure 3

figure 3

figure 3 : Schéma récapitulatif des effets de l’uranium sur la toxicité du paracétamol et sa pharmacocinétique après administration à une concentration hépatotoxique (CYP : cytochrome P450 ; ALAT : alanine amino transférase ; ASAT : aspartate amino transférase ; NC : non contaminé ; DU : uranium appauvri ; APAP : paracétamol)

L’uranium potentialise la toxicité du paracétamol administré à une concentration toxique

Au regard de l’effet d’une contamination chronique à l’uranium sur le cytochrome CYP3A, nous avons émis l’hypothèse que la pharmacocinétique –donc la biodisponibilité- des médicaments pourrait être modifiée par ce type de contamination et conduire à une toxicité médicamenteuse ou une inefficacité thérapeutique lors d’un traitement médicamenteux.

Nous avons testé cette hypothèse avec un traitement par un médicament potentiellement hépatotoxique, le paracétamol à une concentration élevée (400 mg/kg, injection intrapéritonéale).

Nous avons observé que les animaux contaminés par l’uranium appauvri (UA 40 mg/L, 9 mois) éliminaient moins rapidement le paracétamol plasmatique que les animaux non-contaminés. De plus, des altérations histologiques rénales et une augmentation transitoire des marqueurs d’atteinte hépatique tels que les transaminases ont été observées plus fréquemment dans le groupe contaminé par l’UA par rapport au groupe non contaminé [Gueguen et al. 2007].

Cette étude montre donc pour la première fois qu’une contamination chronique par l’uranium perturbe le métabolisme des médicaments, potentialisant ainsi la toxicité du paracétamol (figure 3).

figure 4

figure 4

figure 4 : Schéma récapitulatif des effets de l’uranium sur les enzymes de Phase I (CYP3A) et sur la pharmacocinétique du paracétamol administré à une concentration non hépatotoxique CYP : cytochrome P450 ; GAPDH : glycéraldéhyde 3 phosphate déshydrogénase ; APAP : paracétamol ; NC : non contaminé ; UA : uranium appauvri.

L’expression protéique de CYP3A est augmentée lors d’une co-exposition Uranium et paracétamol

L’étude des effets d’un traitement unique par une concentration « thérapeutique » de paracétamol a alors été entreprise chez les animaux contaminés à l’uranium afin de comparer les résultats à la concentration hépatotoxique précédemment utilisée.

Les résultats montrent que dans ces conditions de traitement au paracétamol (50 mg/kg), la contamination à l’uranium n’induit pas de modification majeure du métabolisme du médicament. Néanmoins, une augmentation du taux protéique de la CYP3A2 a été observée 3 heures après le traitement au paracétamol chez les animaux contaminés à l’uranium (figure 4) par rapport aux animaux non contaminés, [Rouas et al. 2009]. Cette étude confirme que CYP3A2 est une cible de l’uranium.

 

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références 

Gueguen, Y.,Grandcolas L.,Baudelin C.,Grison S.,Tissandie E.,Jourdain J. R.,Paquet F.,Voisin P.,Aigueperse J.,Gourmelon P.and Souidi M. (2007) Effect of acetaminophen administration to rats chronically exposed to depleted uranium. Toxicology 229, 62-72

Rouas, C.,Souidi M.,Grandcolas L.,Grison S.,Baudelin C.,Gourmelon P.,Pallardy M.and Gueguen Y. (2009) Acetaminophen induces xenobiotic-metabolizing enzymes in rat: Impact of a uranium chronic exposure. Environmental Toxicology and Pharmacology 28, 363-369

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