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Mieux étudier les effets des radiothérapies et des surexpositions accidentelles sur les tissus sains

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L’IRSN vient d’acquérir Alphée, un appareil de radiothérapie destiné à approfondir les connaissances des effets des rayonnements ionisants sur les tissus sains et les risques associés ainsi qu’à développer des thérapies innovantes pour le traitement des complications des radiothérapies ou en cas de surexposition accidentelle.

Pour étudier les mécanismes biologiques des complications des radiothérapies sur les tissus sains et mettre au point des thérapies pertinentes, encore faut-il disposer d’un matériel de recherche équivalent à celui des professionnels de santé. « L’Institut vient d’acquérir une machine du même type que celles dont disposent les services de radiothérapie conventionnelle », se réjouit Jean-François Bottollier-Depois, physicien spécialisé en dosimétrie externe à l’IRSN.

 

La recherche au plus près de la réalité médicale

Alphée, puisque tel est son nom, se compose d’un accélérateur d’électrons : ces derniers viennent percuter une cible de tungstène, ce qui entraîne la production de photons, autrement dit des rayons X. Les avantages de cet appareil, avec lequel on peut irradier des échantillons biologiques (cellules, sang) et de animaux (rongeurs, mini-pig), sont nombreux. A commencer par le fait qu’il n’utilise plus une source radioactive mais uniquement des électrons. « Alphée va nous aider à compléter nos travaux, qui se fondaient auparavant sur une machine équipée d’une source au cobalt 60 », précise Jean-François Bottollier-Depois. « Cette technologie dominait jusque dans les années 2000, mais elle a pratiquement disparu aujourd’hui des services de radiothérapie. »

Cette nouvelle machine va également donner aux radiobiologistes de l’IRSN la possibilité de réaliser des expériences sur une large gamme en intensité du faisceau émis et avec plusieurs énergies : Alphée couvre l’ensemble des énergies utilisées en radiothérapie conventionnelle – trois spectres de photons possibles : 4, 10 et 18 mega-volts (MV) – et des débits de dose – jusqu’à 6 Gray (Gy) par minute. Par ailleurs, les scientifiques peuvent ajuster la forme du faisceau, comme le font les médecins durant une radiothérapie pour cibler au mieux la tumeur et épargner le plus possible les organes sains. « Avec Alphée, nous allons également pouvoir simuler des planifications de traitements, comme cela est fait à l’hôpital », ajoute-t-il.

Grâce à ce nouvel équipement, l’Institut compte approfondir les connaissances scientifiques sur les effets des rayonnements ionisants sur l’homme. Il sera notamment en mesure de mieux étudier les complications aux tissus sains environnant la tumeur, notamment le risque de fibrose ou de nécrose pouvant affecter certains tissus sains à la suite d’une radiothérapie ou d’une surexposition accidentelle. « Nous comptons également travailler avec Alphée sur les surexpositions accidentelles, que ce soit dans le cadre d’une activité professionnelle ou à la suite d’un accident d’une personne du public, par exemple lorsqu’une source orpheline est trouvée et glissée dans une poche », explique le chercheur.

 

Un équipement opérationnel depuis décembre 2012

L’investissement est important : un peu plus de 2 millions d’euros pour la machine et la mise à niveau des locaux destinés à l’accueillir à Fontenay-aux-Roses (Hauts-de-Seine). Côté calendrier, l’équipement a été réceptionné en juillet 2012 par les équipes de l’IRSN. En septembre 2012, l’Autorité de sûreté nucléaire (ASN) a autorisé sa mise en service, l’installation étant jugée conforme en termes de dispositifs de sécurité, de zonage radiologique…

Avant les premières expérimentations, une mise au point des protocoles d’irradiation a été nécessaire : « Notre pratique se limite à irradier de petits échantillons, comme des cellules ou des animaux, et non des personnes », indique Jean-François Bottollier-Depois. « Nous avons donc dû modifier les protocoles utilisés habituellement pour, par exemple, être capable d’irradier spécifiquement une partie de l’abdomen d’une souris. Les références et protocoles dosimétriques ont été définis fin 2012 afin d’adapter l’ensemble des configurations d’irradiations à cette nouvelle installation. »

En décembre 2012, les expériences ont pu commencer. « Nous avons mené une première expérimentation sur des échantillons de sang avec des doses connues pour les besoins de la dosimétrie biologique qui consiste à dénombrer le nombre d’aberrations chromosomiques radio-induites », rapporte-t-il. « Des doses croissantes sont délivrées, ce qui permet de construire une courbe d’étalonnage dose-effet. Cette courbe servira, en cas d’irradiation accidentelle par une source comparable, à faire la déduction inverse : estimer la dose reçue par un patient à partir d’un simple échantillon de son sang dans lequel seront dénombrées les aberrations chromosomiques. »

 

Une multitude d’études rendues possibles

A l’aide de ce nouvel outil, la possibilité d’irradier précisément de petits volumes permettra de reproduire sur des animaux anesthésiés des situations d’irradiation localisée représentative des protocoles de radiothérapie. Ces expérimentations sont menées conformément aux procédures définies par les règles d’éthique régissant l’expérimentation animale.

Des souris servent généralement à étudier certains des effets consécutifs à une irradiation. Par exemple, la rectite radique est caractérisée par une destruction de la muqueuse rectale, des altérations musculaires, des saignements abondants et des douleurs viscérales. Cette complication est observée chez certains patients après un traitement par radiothérapie d’un cancer de la prostate. La rectite radique peut être modélisée chez la souris en irradiant l’animal sur une petite fenêtre colo-rectale à l’aide d’irradiation fractionnée pour des doses totales délivrées de 70 Gy. « Ce type d’expérimentations nous aide à développer de nouveau traitement par thérapie cellulaire des complications très sévères des radiothérapies. Plusieurs patients de l’accident d’Épinal ont pu bénéficier de ce nouveau type de traitement », poursuit Marc Benderitter, radiopathologiste à l’IRSN.

Un autre animal est utilisé dans le cadre de ces recherches : les mini-pig (petits cochons), qui représentent un bon modèle pour les brûlures radiologiques. Des doses "flash" de plus de 25 Gy doivent être délivrées localement aux animaux pour induire une nécrose locale des tissus irradiés, très similaires à celles observées chez les victimes d’accident d’irradiation (source orpheline). Ces recherches permettent de développer les techniques de chirurgie, de greffe de peau et d’injection de cellules souches qui sont aujourd’hui en passe de devenir des traitements de référence dans la prise en charge des brûlures radiologiques.

Une autre possibilité est offerte par cette machine : l’étude de l’influence du débit de dose. « Dans un traitement de radiothérapie, une dose de 80 Gy est délivrée au cours d’une quarantaine de séances à 2 Gy. Ces protocoles sont bien calés, mais parfois des réactions inattendues du patient nécessitent d’adapter le traitement, en diminuant les doses ou en augmentant les fractions », observe Philippe Voisin, radiobiologiste à l’IRSN. En effet, entre deux séances de radiothérapie, les cellules "réparent" certains effets des rayonnements, mais les mécanismes impliqués et leur vitesse demeurent encore mal connus. Mieux comprendre l’influence du débit de dose sur les mécanismes de réparation mis en place par l’organisme permettrait aussi de mieux comprendre les effets des radiothérapies sur les tissus sains.

Enfin, à plus long terme, les radiobiologistes pourraient profiter de la possibilité donnée par Alphée d’accéder directement aux électrons accélérés pour mener des expériences sur leurs effets : « Des appareils accélérateurs électrostatiques d’électrons sont parfois utilisés pour la stérilisation de produits pharmaceutiques, de matériels chirurgicaux... Lors de l’incident de niveau 3 de Forbach (Moselle) en 1991, des employés intérimaires avaient été fortement irradiés », conclut-il. Trois manutentionnaires d'un accélérateur linéaire utilisé pour dégrader du téflon ont été irradiés lors de leurs intrusions intempestives dans la salle de l'appareil en fonctionnement. « A l’aplomb du scanner, le débit de dose de l'émission résiduelle était de l’ordre de 0,1 Gy par seconde », explique-t-il.  « L’un des patients a dû subir des greffes de peau répétées qui ont nécessité son hospitalisation pendant une année entière. Son état est demeuré précaire et il est décédé en 2007, à 42 ans ».

En permettant d'étudier les effets des électrons accélérés sur les tissus sains, Alphée laisse également espérer une meilleure prise en charge des travailleurs victimes de tels accidents.

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