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Évaluation dosimétrique suite au radiomarquage de cellules in vitro avec des radionucléides émetteurs β+ pour le suivi de cellules in vivo par imagerie TEP : étude de la relation dose-effet et optimisation de protocoles

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Laboratoire d'accueil : ​​​Laboratoire d'évaluation de la dose interne (LEDI)

Date de début de thèse : octobre 2016

Nom de la doctorante : Manon JACQUEMIN


Descriptif du sujet

 

Le radiomarquage de cellules combiné aux techniques d’imagerie en médecine nucléaire (TEMP/TEP) suscite un intérêt croissant pour la localisation in vivo de cellules d’intérêts. Cette méthode est, par exemple, utilisée en routine clinique avec des leucocytes pour détecter des foyers infectieux ou inflammatoires ou dans des essais cliniques pour suivre le devenir de cellules souches mésenchymateuses afin d’évaluer l’efficacité de nouvelles thérapies cellulaires.

 

Il existe toutefois d’importantes limites liées principalement à l’utilisation de radionucléides et aux activités administrées qui peuvent être très élevées (autour de 300 MBq pour l’utilisation clinique du 18F-FDG, Miñana et al (2015)). Les cellules sont incubées in vitro avec le volume d’activité avant d’être injectées dans l’organisme pour réaliser l’imagerie et sont donc particulièrement exposées durant cette étape de radiomarquage. De nombreuses publications ont pu mettre en évidence de sévères dommages radioinduits à la cellule. Par exemple, il a été montré que le marquage de cellules souches à l’111In-oxine pouvait induire un dysfonctionnement du processus de prolifération et de différentiation, Gholamrezanezhad et al (2011)). Le marquage au 18F-FDG, communément utilisé en imagerie TEP, peut également induire une cytotoxicité sévère à la cellule avec notamment une perte de capacité proliférative, Miñana et al (2015)).


Ces écueils peuvent entrainer d’une part une dégradation de l’image, dans le cas d’une mort cellulaire pendant l’imagerie, et d’autre part un risque pour l’organisme lié aux cellules endommagées réinjectées dans l’organisme (De Labriolle-Vaylet (1998)). Les données de la littérature discutant de la toxicité du radiomarquage cellulaire peuvent être hétérogènes en raison des paramètres de marquage, e.g. la quantité d’activité de marquage, le temps d’incubation, la géométrie du volume de marquage lors de l’incubation..., très variables d’une publication à une autre. De plus, on observe que l’aspect dosimétrique n’est pas systématiquement pris en compte dans ces études dans lesquels les effets biologiques sont généralement évalués en se référant à des activités (Bq/cellule) plutôt qu’à des doses (Gy) (Wolfs et al (2017), Gildehaus et al (2011), Detante et al (2009)). Enfin, si un nombre important d’études s’intéressent à la relation dose-effet à la cellule dans le cas d’une irradiation externe, la relation dose-effet due à une irradiation par incorporation d’un radionucléide est beaucoup moins connue, ce qui renforce l’intérêt de ce type d’étude.


Dans ce contexte, le but du projet est d’évaluer la relation dose-effet de deux types de cellules e.g. cellules souches mésenchymateuses et cellules sanguines, induit par radiomarquage cellulaire in vitro réalisé dans le cadre de l’étude de la biodistribution des cellules in vivo par imagerie TEP.


Pour répondre à cet enjeu, il s’agira à la fois de réaliser des expériences de radiomarquages suivies de tests de fonctionnalité cellulaire e.g. viabilité, prolifération, et de clonogénicité pour étudier les effets radioinduits, et de développer un modèle dosimétrique réaliste afin de corréler les effets aux cellules observés expérimentalement à des doses précises. Suivant les résultats obtenus, des protocoles de marquage optimisés pour chaque type cellulaire étudié pourraient être proposés permettant de diminuer les doses absorbées à la cellule tout en garantissant un bon suivi cellulaire par imagerie.