Etude AOP (Adverse Outcome Pathway) de la toxicité rénale d’un radionucléide à l’aide d’un modèle organoïde rénal

Nom du doctorant : Marie Frèrejacques
Lieu de thèse : Laboratoire de recherche en radiochimie, spéciation et imagerie (LRSI) - Fontenay-aux-Roses (92)
Date de début : Octobre 2020

L’objectif général de ce projet est le développement d’approches mécanistiques et intégrées pour une meilleure compréhension et évaluation des risques pour la santé humaine liés à l’exposition aux rayonnements ionisants. L’originalité de ce travail repose à la fois sur l’utilisation d’un modèle organoïde, une structure en trois dimensions qui reproduit l’anatomie et la fonction d’un organe, et le concept d’AOP (Adverse Outcome Pathway) qui assemble les connaissances entre un évènement moléculaire initiateur et un effet néfaste pertinent pour l’évaluation des risques sanitaires. L’utilisation d’organoïdes est devenue une alternative judicieuse à la place de modèles in vitro limités ou de modèles animaux contraignants et d’utilisation sensible. Ils permettent notamment l’étude approfondie des mécanismes de toxicité de diverses substances dont les radionucléides ayant un tropisme pour un organe particulier. Cette stratégie de recherche est applicable à divers radionucléides, dont l’uranium en lien avec les projets actuellement en cours au sein des laboratoires du service (EPURE, UKCAN, IPAUW…) et le contexte international de regain d’intérêt pour ce radionucléide (CNL & Health Canada, NIRS…). La néphrotoxicité de l’uranium est décrite aussi bien expérimentalement que chez l’Homme mais son AOP (Adverse Outcome Pathway) est encore lacunaire.

Ce projet permettra d’étudier et valider les évènements moléculaires initiateurs (MIE) et les évènements clés (KE) par des approches pharmacologiques ciblées ou des études haut-débit jusqu’aux effets adverses (AO) par des analyses phénotypiques caractéristiques d’une insuffisance rénale ou d’une carcinogénèse.

A terme, ce projet ouvrira la voie aux réseaux AOPs qui pourraient être développés pour d’autres expositions aux rayonnements ionisants ou pour des expositions multiples et ainsi contribuer à l’amélioration du système de radioprotection.