Conséquence de la délétion spécifique de PAI-1 dans l’endothélium sur la réponse radio-induite de l’intestin

​Émilie Rannou a soutenu sa thèse le 17 mars 2015 à Fontenay-aux-Roses.

Les lésions radiques aux tissus sains représentent un réel problème de santé publique, puisqu’elles constituent l’un des principaux facteurs limitants des traitements radiothérapeutiques. Cette problématique figure par ailleurs au coeur du plan Cancer 2014-2017, et implique notamment la recherche clinique. Les concepts qui entourent le développement des lésions radiques ont progressivement évolués vers une vision contemporaine et intégrée de la pathogénèse, qui implique l’ensemble des compartiments qui composent le tissu cible. Parmi eux, l’endothélium semble tenir une place centrale dans la séquence d’évènements interdépendants qui conduisent au développement des lésions radiques, bien que les éléments concrets qui étayent ce concept soient rares. Grâce à l’utilisation de nouveaux modèles murins transgéniques, ce travail de thèse fournit la démonstration directe d’un continuum endothélium-dépendant dans l’évolution des lésions intestinales radiques. En effet, la modification du phénotype endothélial grâce à la délétion ciblée du gène SERPINE1, choisi du fait de son rôle clé dans le développement de l’entérite radique, influence différents paramètres du développement de la pathologie. Ainsi, l’absence de sécrétion de PAI-1 par les cellules endothéliales améliore significativement la survie des animaux, et limite la sévérité des atteintes tissulaires précoces et tardives après irradiation localisée du grêle. En outre, ces souris partiellement déficientes pour PAI-1 présentent une diminution du nombre de cellules intestinales apoptotiques dans les heures qui suivent l’irradiation, de la densité de l’infiltrat de macrophages une semaine après irradiation, ainsi qu’une modification de la polarisation de ces macrophages tout au long du processus physiopathologique. Dans une volonté de protéger les tissus sains des effets secondaires de la radiothérapie sans entraver le traitement anti-cancéreux, l’intérêt de PAI-1 comme cible thérapeutique laisse peu de place aux doutes. De manière conceptuelle, ces travaux représentent la démonstration directe de l’existence d’un lien entre le phénotype endothélial et la pathogénèse de l’entérite radique.