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Le projet PRIODAC

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Dernière mise à jour en septembre 2019


​Le projet PRIODAC (Prophylaxie répétée par l’iode stable en situation accidentelle), lancé en mars 2014 pour une durée initiale de 5 ans et coordonné par l’IRSN, vise à déterminer les modalités d’administration d’iode stable aux personnes se trouvant dans une zone de rejets accidentels radioactifs répétés ou prolongés tels que ceux qui ont été observés à Fukushima. L’objectif est de déterminer la posologie et le rythme d’administration optimaux et d’évaluer les effets secondaires potentiels pour les différentes catégories de populations (nourrissons, enfants, adultes, femmes enceintes et personnes âgées...). PRIODAC est un projet retenu et soutenu financièrement par l’Agence nationale de recherche (ANR) dans le cadre du programme Investissements d’avenir « nucléaire de demain » RSNR 2012.

 


Contexte et objectifs
 
Les accidents survenant sur le cœur du réacteur d’une centrale nucléaire ont pour potentielle conséquence le rejet dans l’environnement de fortes quantités de radioactivité sous forme de gaz et d’aérosols, notamment du césium 134, du césium 137, de l’iode 131 et d’autres isotopes à vie courte de l’iode. Ces particules et aérosols contaminent les territoires touchés par les dépôts et peuvent être inhalés par les populations exposées au panache. L’un des principaux risques de l’exposition aux différents isotopes de l’iode est l’apparition de cancers de la thyroïde, en particulier chez les nourrissons et les jeunes enfants. Cette relation exposition/effet est en particulier observée depuis 1991 dans les territoires les plus contaminés par les retombées de l’accident de Tchernobyl en Biélorussie, Russie et Ukraine.
 
Afin de se prémunir d’une exposition aux iodes radioactifs, trois types de mesures de protection de la population peuvent être mise en œuvre : évacuation, mise à l’abri, administration de comprimés d’iode stable. Cette dernière mesure a pour objectif de saturer la glande thyroïde par de l’iode non radioactif afin d’éviter la fixation des iodes radioactifs du panache. En France, la « doctrine iode » préconise la prise unique – éventuellement renouvelable une fois chez l’individu adulte en cas d’impossibilité d’évacuation des populations – de comprimés d’iodure de potassium (KI) qui, pour être efficace doit être mise en œuvre au mieux deux heures avant l’exposition et jusqu’à six heures après. Cependant, l’actuelle autorisation de mise sur le marché (AMM) des comprimés d’iode n’envisage pas la situation de populations exposées à des rejets répétés et/ou prolongés d’iodes radioactifs. Deux problématiques sont posées : (i) sur les conditions de prises répétées d’iode stable (effets secondaires, fréquence de prise, etc.) et (ii) d’un point de vue réglementaire, sur la possibilité de faire évoluer l’AMM des comprimés d’iodure de potassium qui ne prévoit pour le moment qu’une prise unique, renouvelable éventuellement une fois.
 
Le projet PRIODAC vise à déterminer les modalités d’administration répétées d’iode stable en situation de rejets radioactifs chroniques, à faire évoluer l’actuelle AMM des comprimés d’iodure de potassium dosés à 65 mg, à évaluer les effets indésirables d’administrations répétées d’iode stable sur les grandes fonctions physiologiques de l’organisme (par exemple, fonction cardiovasculaire ou système nerveux central), et à acquérir de nouvelles connaissances sur les mécanismes moléculaires du métabolisme de l’iode. L’objectif final est de proposer aux autorités sanitaires de nouvelles solutions opérationnelles pour la prévention des expositions aux iodes radioactifs et de faire évoluer la « doctrine iode » en cours.

Les orientations du programme PRIODAC ont été confortées par les besoins de recherches identifiés par l’OMS (Organisation mondiale pour la santé) dans son document de recommandation émis en 20171. Il vise à (i) déterminer les modalités d’administration répétées d’iode stable en situation de rejets radioactifs répétés, (ii) évaluer les potentiels effets indésirables d’une  administrations répétées d’iode stable sur les grandes fonctions physiologiques de l’organisme (par exemple, fonction cardiovasculaire ou système nerveux central), (iii) acquérir de nouvelles connaissances sur les mécanismes moléculaires du métabolisme de l’iode et (iv) à faire évoluer l’actuelle AMM des comprimés d’iodure de potassium dosés à 65 mg. L’objectif final est de proposer aux autorités sanitaires de nouvelles solutions opérationnelles pour la prévention des expositions aux iodes radioactifs et de faire évoluer la « doctrine iode ».
 

Axe de recherche et résultats acquis
 
Depuis sa mise en place en mars 2014, le projet PRIODAC a permis de2 :
  • déterminer les modalités d’administration répétée d’iode stable chez quatre groupes d’âges représentatifs de la population (adulte dont la femme enceinte, fœtus, post-natal et la personne âgée) en situation de rejets radioactifs répétés. Une dose optimale efficace pour une administration quotidienne de KI sur une durée de 8 jours a été définie grâce à la mise en œuvre de nombreuses expérimentations chez le rat et la souris3,4 ;
  • s’assurer de l’absence d’effets secondaires significatifs chez un modèle de rat Wistar adulte pour le schéma posologique retenu5. Les effets secondaires ont été explorés sur différents organes, la thyroïde mais également le système cardiovasculaire, le système nerveux central, le système immunitaire et le système rénal. Cependant, nos études menées sur un modèle expérimental « in utero » de rate Wistar (mimant la femme enceinte) mettent en évidence des effets secondaires significatifs chez la descendance et en particulier des effets sur le système nerveux central6. Ainsi, contrairement aux individus adultes, les conditions d’une prophylaxie répétée optimale sans toxicité pour cette catégorie de la population reste à définir (chez le fœtus) ;
  • mener des études de toxicologie1 règlementaire en condition BPL (Bonnes pratiques de laboratoire) sur deux espèces animales, rat et chien ;
  • soumettre auprès de l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) un dossier de variation d’AMM pour modifier le schéma posologique du KI, notamment pour une prise répétée de comprimés de  KI pendant plusieurs jours ;
  • renforcer les connaissances de l’effet Wolff-Chaikoff7,8,  (diminution de l’activité de la thyroïde suite à un afflux d’iode très important).

Les résultats du projet permettront d’assoir les connaissances scientifiques indispensables à l’évolution de la « doctrine iode ». Ces nouvelles recommandations françaises issues des travaux du projet PRIODAC pourront servir d’exemple pour harmoniser les « doctrines iode » aux niveaux européen et international.



 Évolution du projet PRIODAC

Lors de l’étude menée sur le modèle de rates gestantes/période fœtale, nos premières expérimentations ont montré des modifications du bilan hormonal thyroïdien et des effets délétères sur le système nerveux central (SNC) du fœtus. De plus, des résultats en imagerie SPECT9 indiquent que l’administration d’iode entraine un dysfonctionnement thyroïdien chez les embryons. Une extension du projet PRIODAC a été obtenue auprès de l’ANR (2019-2022) et permettra de réévaluer les modalités d’administration réitérée (durée de la prophylaxie et phase de développement du fœtus) sur ce modèle pour définir une prophylaxie répétée adaptée, si elle est envisageable. Notre objectif consistera donc à déterminer les modalités de la prophylaxie répétée du KI les plus adaptées en termes de bénéfice/risque pour protéger les individus les plus sensibles (fœtus) lors d’administration de KI réitéré pendant la période fœtale. Ces nouvelles connaissances scientifiques permettront de faire évoluer la doctrine « Iode » spécifiquement pour cette catégorie de la population la plus radiosensible en s’appuyant sur des études de toxicologie BPL.


1. « Iodine thyroid blocking Guidelines for use in planning and responding to radiological and nuclear emergencies » World Health Organization (2017) ISBN: 9789241550185
2. « Do multiple administrations of stable iodine protect population chronically exposed to radioactive iodine: What is Priodac research program (2014-2022) teaching us? » Benderitter et al. Radiat Prot Dosimetr (2018) 182(1):67-79.
3. « Optimal KI Prophylactic Dose Determination for Thyroid Radiation Protection after a Single Administration in Adult Rats » Phan et al. Dose Response (2017) 13; 15(4):1559325817746558.
4. « Repeated KI Prophylaxis in Case of Prolonged Exposure to Iodine Radioisotopes: Pharmacokinetic Studies in Adult Rats » Phan et al. Pharm Res. (2018) 8; 35(12):227.
5. « Effects of repeated potassium iodide administration on genes involved in synthesis and secretion of thyroid hormone in adult male rat” Lebsir et al. Mol Cell Endocrinol (2018) 474:119-126.
6. « Repeated potassium iodide exposure during pregnancy impairs progeny's brain development » Lebsir et al. Neuroscience (2019) 15; 406:606-616.
7. «A systems biology approach to propose a new mechanism of regulation of repetitive prophylaxis of stable iodide on sodium/iodide symporter (NIS) » Cohen et al. Biochimie (2019) 162:208-215.
8. «Assessment of the effects of repeated doses of potassium iodide intake during pregnancy on male and female rat offspring using metabolomics and lipidomics » Rosique et al. J Toxicol Environ Health (2019) 82(10):603-615.
9. La tomographie par émission monophotonique (imagerie TEMP ou SPECT en anglais) est une technique d’imagerie qui repose sur le principe de la scintigraphie et permet d’effectuer des images en trois dimensions d’organes et de leur métabolisme.

Caractéristiques

​Dates : mars 2014-février 2022

Partenaires : CEA, Université de Nice Sophia-Antipolis, Université d'Aix-Marseille, Pharmacie Centrale des Armées

Laboratoires IRSN impliqués

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