Effets de l'uranium sur le CYP3A et les récepteurs nucléaires associés (CAR et PXR) dans le foie et le rein chez le rat.

 Guéguen Y, Dublineau I, Grison S, Linard C, Dudoignon N, Baudelin C, Marquette C, Paquet F, Voisin ,P Aigueperse J, Gourmelon P et Souidi M, Société de Pharmaco-Toxicologie cellulaire (SPTC), 20-21/09/2004, Paris.

  L’uranium est un métal lourd naturellement présent dans la croûte terrestre. Son utilisation dans le cycle électro-nucléaire ou à des fins militaires a soulevé des inquiétudes concernant les risques sur la santé humaine. Actuellement, l’accumulation de ce radionucléide dans différents organes (os, rein, foie,…) après une contamination aiguë ou chronique est décrite et peut conduire à une toxicité chimique et/ou radiologique. Nous nous sommes donc plus particulièrement intéressés aux effets biologiques induits dans le foie et le rein, deux organes majeurs pour la détoxication des xénobiotiques. Notre objectif est d’étudier les enzymes du métabolisme des xénobiotiques, notamment les cytochromes P450 ainsi que les récepteurs nucléaires associés suite à une contamination chronique pendant 9 mois par de l’uranium. Les expérimentations ont été effectuées chez le rat après une contamination chronique par l’uranium appauvri via l’eau de boisson à raison de 40 mg/ml. L’expression des ARNm des cytochromes P450 et des récepteurs nucléaires associés a été analysée par RT-PCR quantitative en temps réel. Cette étude indique qu’une contamination chronique par l’uranium induit l’expression de CYPs responsable du métabolisme des xénobiotiques dans le rein et le foie. En effet, l’expression de CYP3A1 est 3 et 9 fois plus importante que chez les rats témoins et celle de CYP3A2 de 1,5 et 6 fois, respectivement dans le foie et le rein. En parallèle, nous avons observé une augmentation de l’expression de PXR de 1,5 et 2 fois, dans le foie et le rein, qui pourrait être responsable de l’induction des CYP3A1 et 3A2 dans ces organes. De plus, une induction de l’expression du CYP2B1, probablement due à la surexpression de CAR, est constatée dans le rein. En conclusion, ces résultats montrent, pour la première fois, que l’uranium affecte l’expression des CYP3A, probablement par l’intermédiaire de PXR et CAR dans le foie et le rein. Cette étude suggère que l’uranium pourrait altérer la détoxication des xénobiotiques et plus particulièrement le métabolisme des médicaments.