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Recherche en radiothérapie

Comprendre l’origine des effets secondaires

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​Plusieurs travaux visent à comprendre les effets des rayons sur les cellules et les tissus. Pour les séquelles qui n’ont pu être évitées, l’Institut étudie des traitements à base de cellules souches.

 

Explorer à chaque échelle les mécanismes de la radiothérapie, c’est l’objet du programme de recherche pluridisciplinaire Rosiris, lancé en 2009 par l’IRSN. « Médecins et physiciens médicaux ne disposent que de modèles partiels ou imprécis pour estimer les effets des rayons », précise Jean-François Bottollier-Depois, physicien. « L’interface entre la partie physique du rayonnement et son action biologique comporte encore des zones d’ombre. » Rosiris sert à acquérir une meilleure vision des différents processus qui vont de la physique des dépôts d’énergie aux effets biologiques précoces à l’échelle subcellulaire, en passant par les étapes chimiques.

 

Des modèles prédictifs des effets secondaires en cours de développement

Le Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed) est l’un des quatre laboratoires de l’IRSN impliqués dans Rosiris, le programme de recherche afin de mieux connaître les effets secondaires des radiothérapies.

Derrière chaque porte, des scientifiques s’affairent. Agnès François, biologiste, est aux commandes du microscope multiphoton confocal. Elle observe un échantillon de rectum humain issu des marges saines que les chirurgiens retirent avec la tumeur. Comment ces tissus non cancéreux, à distance de la tumeur, ont-ils été affectés par la radiothérapie ? Les cellules endothéliales [qui tapissent la paroi des vaisseaux sanguins, NDLR] sont-elles devenues pathologiques ? Non pour cet échantillon. Mais pourquoi ? Le croisement de multiples données sur de multiples échantillons devrait le déterminer.

À l’autre bout du couloir, des doctorants cultivent des cellules in vitro puis les irradient avant de les étudier.  Vieillissent-elles plus vite, moins vite, différemment des cellules non irradiées ? Mariam Ben Kacem, doctorante est attablée devant l’écran d’un cytomètre de flux. Des cellules préalablement irradiées s’écoulent à la vitesse de plusieurs centaines, voire milliers par seconde. À leur passage, un laser détecte leur taille et la quantité d’ADN qu’elles contiennent. Ainsi, elle saura si les cellules ont été déformées par les rayons, et à quel rythme elles se multiplient.

À terme, toutes ces observations permettront, avec l’aide de mathématiciens, d’élaborer des modèles prédictifs des effets secondaires des radiothérapies, explique Fabien Milliat, responsable du LRMed.

 

Comprendre les mécanismes de la fibrose radio-induite

Les fibroses radio-induites, à savoir le durcissement des tissus, est l’un des effets de l’irradiation sur les tissus sains. Ils peuvent altérer la qualité de vie des patients à long terme : douleurs, troubles digestifs, respiratoires, métaboliques… « Nous cherchons à comprendre les mécanismes biologiques de la fibrose radio-induite », explique Marc Marc Benderitter, biologiste à l’IRSN.

Les chercheurs de l’Institut ont travaillé sur le CTGF1, une molécule clé de cette pathologie. « Nous étudions une approche par la “biologie des systèmes” pour comprendre, dans sa globalité, le réseau moléculaire mis en jeu. Nous décrivons ces processus complexes dans le temps et l’espace, en prenant en compte toutes ces échelles », ajoute Marc Benderitter.

Mieux connaître la fibrose radio-induite permettra d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. C’est notamment le cas pour les complications des radiothérapies de certaines tumeurs du cerveau. L’étude clinique observationnelle EpiBrainRad analyse œdèmes et leucoencéphalopathies qui causent des troubles du comportement et de la mémoire, afin de mettre en perspective protocoles thérapeutiques, doses délivrées et conséquences. Les résultats devraient être connus dans les prochaines années.

 

Les cellules souches pour traiter les séquelles

Pour les séquelles qui n’ont pas pu être évitées, de nouveaux traitements sont en développement à l’IRSN, alors que les chirurgies mutilantes sont les seules solutions proposées jusqu’à présent. Ils s’appuient sur les cellules souches mésenchymateuses (CSM), des cellules issues de la moelle osseuse qui favorisent la régénération des tissus vivants. Pour l’instant, les chercheurs testent la meilleure façon d’administrer un tel traitement. Ils doivent également perfectionner les outils de culture des CSM – à savoir, les produire in vitro en nombre et les purifier.

Les travaux sont néanmoins suffisamment avancés et l’Institut national du cancer a accepté de financer un essai clinique. Baptisée Prisme, cette étude impliquera l’IRSN, la plateforme e-Cell France, chargée de produire les cellules, et cinq établissements prenant en charge des patients atteints de cancer, sous la houlette de l’hôpital Saint-Antoine, à Paris. « Si le dossier d’autorisation remis à l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) est accepté, ce sera le premier essai mondial de traitement des séquelles de radiothérapie par les CSM », avance le docteur Norbert-Claude Gorin, professeur d’hématologie à l’hôpital Saint-Antoine.

 

Pays-Bas : les cellules souches au secours des glandes salivaires

Lors d’une radiothérapie dans la zone du cou, les glandes salivaires sont souvent affectées. Une fois leur cancer guéri, les patients souffrent alors d’effets secondaires très invalidants : difficultés à s’alimenter, déchaussement des dents… L’équipe du professeur Rob Coppes, à la faculté de médecine de Gröningen, aux Pays-Bas, a récemment obtenu des résultats prometteurs pour soigner ces effets radio-induits.

« Nous avons prélevé des cellules souches de glandes salivaires humaines et les avons cultivées in vitro avec des facteurs de croissance », explique Rob Coppes. « Nous avons obtenu la multiplication et la différenciation de ces cellules immatures en cellules de glandes salivaires fonctionnelles. Transplantées chez l’animal, ces dernières se sont bien intégrées et ont restauré la production de salive. »

Rob Coppes espère démarrer un essai clinique en 2020. Il consistera à prélever des cellules souches chez les patients avant une radiothérapie puis à réimplanter des cellules transformées à la fin des traitements. Des interactions scientifiques avec plusieurs équipes nationales et internationales permettent de mutualiser les avancées obtenues.

 

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