Modélisation multi-échelle de l'Efficacité Biologique Relative pour la prédiction des risques non-cancer après exposition aux rayonnements ionisants

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Nom du doctorant : Polina ARSENTEVA
Lieu de thèse :  Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed) - Fontenay-aux-Roses (92)
Date de début : Octobre 2020

Chaque année, plus de 200 000 patients sont traités par radiothérapie en France. Dans le but d’optimiser la balance bénéfice (contrôle tumoral)/risque (toxicité tissus sains), beaucoup d’efforts ont été faits dans le but de délivrer un maximum de dose à la tumeur tout en épargnant les tissus sains via des modalités d’irradiation de plus en plus sophistiquées. Cependant, les effets biologiques de ces nouvelles procédures d’irradiation caractérisées par des doses, volumes, énergies et débits très variés sont peu connus. En contexte clinique, la dose prescrite intègre une pondération de l’efficacité biologique relative du type de rayonnement (EBR) dans le but de comparer l’impact de différents protocoles de fractionnement. Actuellement, les EBRs sont dérivés du modèle linéaire quadratique qui relie la dose absorbée à la fraction de cellules survivantes mesurée par test de colonogenicité. Or, les mesures d’EBR basées sur la clonogénicité cellulaire ne prennent pas en compte certains changements phénotypiques des cellules survivantes dont la contribution à l’apparition des effets délétères de l’irradiation aux tissus sains est établie.

Le programme de recherche ROSIRIS (RadiobiOlogie des Systèmes Intégrés pour l’optimisation des traitements utilisant des rayonnements ionisants et évaluation du RISque associé), initié à l’IRSN depuis 2012, a pour objectif d’améliorer les connaissances biologiques sur les complications des radiothérapies par une approche qui intègre des compétences de micro et nano-dosimétrie, de radiobiologie, de biologie des systèmes et de radiopathologie.

L’objectif de ce projet de thèse est de développer un modèle mathématique multi-échelle permettant des prédictions d’un risque vivo macroscopique (survie, perte de poids, fibrose … etc) à partir de covariables in vitro et in vivo issues des axes 2 (échelle moléculaire et cellulaire) et axes 3 (de l’échelle de l’organe au petit animal) du programme ROSIRIS. Dans un premier temps, une modélisation mathématique des mesures d’EBR dans de multiples configurations d’irradiation (Dose, Energie, Débit, fractionnement …etc) basées sur différentes entités biologiques (survie colonogénique, scenescence, viabilité et cycle cellulaire, signature moléculaire « omics ») sera menée afin de décrire leurs dynamiques temporelles et quantifier l’impact des différentes conditions expérimentales en présence. Une signature « restreinte » sera alors dégagée afin d’orienter les prochaines acquisitions expérimentales. Les différents constituants de cette signature restreinte seront par la suite intégrés dans un unique modèle mathématique destiné à produire des estimations de risque de complications des radiations usuellement observées chez le petit animal (survie réduite, fibrose…etc). Enfin, l’impact de la variabilité inter-cellulaire de la réponse endothéliale aux radiations sera quantifié à l’aide de mesures sur cellules uniques « single cell » et intégré dans les prédictions du modèle.