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Enhancing Nuclear Safety


Research

Theses in progress

Study of adaptive response on renal tissue after chronic low doses exposure to uranium: identification of signaling pathways involved after in vivo or in vitro exposure


Host laboratory: Experimental Radiotoxicology and Radiobiology Laboratory (LRTOX)

Beginning of the thesis: October 2016

Student name: Alice BONTEMPS


Subject description (in French)
L'uranium et le fluor sont deux substances néphrotoxiques d'origine naturelle ou anthropique, auxquelles l'Homme est exposé à faible dose. Bien que leurs effets néphrotoxiques à forte dose soient bien documentés, les risques sanitaires lors d'exposition chronique à faible dose et la forme de la courbe dose-réponse dans la gamme des faibles concentrations restent controversés. Des études récentes menées à l'IRSN et au CINVESTAV (Mexique) ont suggéré que les effets biologiques de l'uranium et du fluor au niveau rénal ne suivent pas une relation linéaire mais entraineraient une réponse avec seuil de type adaptatif.

L'objectif de ce travail de thèse est donc de mettre en évidence la réponse adaptative rénale suite à une exposition chronique à de faibles doses d'uranium ou de fluor, et d'en identifier les mécanismes moléculaires et voies de signalisation sous-jacents.

Pour atteindre cet objectif, deux modèles expérimentaux sont utilisés : la lignée cellulaire HK-2 issue de cellules rénales humaine et le modèle murin C57BL/6J contaminé par l'eau de boisson. Afin de mettre en évidence cette réponse adaptative et d'en étudier les mécanismes, un protocole d'exposition spécifique a été mis en place. Les deux modèles seront exposés de manière chronique à de faibles doses d'uranium ou de fluor que l'on appelle doses « prime » afin d'observer si cela confère un effet protecteur ou non vis-à-vis d'une dose « challenge » fortement concentrée.

Pour étudier la mise en place de la réponse adaptative les effets phénotypiques délétères (mortalité cellulaire, dommages à l'ADN, fonctionnalité ...) induits par la dose challenge seule sont comparés avec ceux induits par la dose challenge précédée d'une exposition chronique à faibles doses.

Les mécanismes cellulaires et tissulaires de la réponse adaptative seront étudiés via l'expression de gènes et de protéines, ainsi que l'activité d'enzymes spécifiques du statut redox, de l'inflammation, de l'autophagie ainsi que de la réparation de l'ADN. La vérification des voies de signalisation impliquées se fera par une approche d'invalidation de gènes (K0 ou siRNA), ainsi que d'induction de facteur de transcription par des substances pharmacologiques.

L'identification des mécanismes impliqués dans la réponse adaptative à faible dose devrait permettre d'améliorer l'évaluation des risques sanitaires d'exposition chronique à l'uranium et au fluor.


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