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La Recherchev2

Proposition de post-doctorat

Détermination par bio-informatique des réseaux biologiques à partir des données toxicologiques d’une prophylaxie répétée par l’iode stable

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Durée : 12 mois, à compter de janvier 2017
Lieu de travail : Fontenay-aux-Roses (92), France


Descriptif et objectifs du projet

Parmi les mesures pour protéger la population suite à un accident nucléaire figure l’ingestion d’un unique comprimé d’iode stable, ayant pour objectif de saturer la glande thyroïde par de l’iode non-radioactif et d’éviter la fixation des iodes radioactifs. La production de l’iode stable sous forme de comprimés d’iodure de potassium (KI) est assurée en France par la PCA (Pharmacie Centrale des Armées). Dans le cas de l’accident de Fukushima en mars 2011, ayant entrainé des rejets radioactifs prolongés et/ou répétés, l’ingestion d’une seule prise d’iode stable ne permettrait en aucun cas d’assurer une protection satisfaisante de la thyroïde des personnes susceptibles d’être contaminées. Il est donc essentiel de revisiter les connaissances en termes de toxicité dans un contexte d’administrations répétées d’iode stable. C’est dans ce contexte que s’inscrit ce travail de post doc qui fait partie du projet PRIODAC : PRophylaxie répétée par l’IODe stable en situation ACcidentelle (ANR/RSNR).

Récemment, des études de pharmacocinétique effectuées à l’IRSN, ont déterminé les modalités optimales d’administrations répétées du KI. Ainsi, ce schéma de prophylaxie va être appliqué in vivo. Différents protocoles expérimentaux vont être utilisé : 4 modèles expérimentaux de rats (in utero, post-natal, adulte et âgé) ; une prophylaxie avec du KI toutes les 24 h sur plusieurs jours ou de l’eau sans KI pour les témoins. Après traitement, les rats sont euthanasiés, le sang et l’urine sont prélevés afin d’effectuer une approche toxicologique classique (analyse hormonale et biochimie clinique) et une approche toxicologique novatrice (métabolomique). La thyroïde, le foie, le cerveau, le cœur et les reins sont également prélevés pour évaluer les effets histologiques, protéiques, transcriptomiques et métabolomiques. Ainsi, dans ce projet PRIODAC, de nombreuses données et paramètres biologiques vont être générées.

L’objectif de ce travail de recherche est d’interpréter bio-informatiquement l’ensemble des informations biologiques à partir d’une analyse statistique complexe. Il s'agit en fait d'analyser et modéliser les informations issues de données biologiques expérimentales obtenues in vivo dans le but de comprendre et compléter les connaissances de la toxicologie d’iode stable en excès dans un organisme vivant, et potentiellement d’en prédire des effets ou l’absence d’effet physiopathologiques. De plus dans ce projet, la bio-informatique des réseaux sera utilisée, en s'intéressant aux interactions entre gènes, protéines, métabolites, organes et bio-fluides, et en essayant d'analyser et de modéliser les liens entre l’ensemble des réponses biologiques après prophylaxie répétée à l’iode stable. Cette partie de la bio-informatique se nourrit en particulier des données issues de technologies d'analyse à haut débit comme la métabolomique, la transcriptomique, mais  également de la biochimie clinique et de l’histologie pour l'identification dans un système intégré vivant de l’information biologique pertinente de l’impact d’un excès d’iode dans un organisme (données biologiques générées à partir du sang, des urines, du cerveau, de la thyroïde, du cœur, du rein, du foie,…). Enfin, cette approche bio-informatique pourrait nous permettre d’évaluer l’impact toxicologique d’un traitement répété au KI et plus particulièrement de déterminer une empreinte ou signature traduisant spécifiquement une ingestion chronique de KI et d’identifier des acteurs biologiques clefs associés. De façon plus générale, le projet suscitera des avancées majeures dans les domaines de la radioprotection.

Le travail du post-doctorant s’articulera selon deux étapes. La première étape (6 mois) consistera à caractériser et analyser par des méthodes statistiques/mathématiques adaptées les nombreuses données biologiques générées par nos différentes expériences et d’extraire l’information biologique pertinente issue de ces données biologiques de type omics (transcriptomique, métabolomique), histologique et biochimique. La seconde étape (6 mois) consistera à proposer une cartographie globale des différentes interactions (réseaux biologiques) au niveau moléculaire de la réponse à un traitement au KI, en définissant les meilleurs outils bioinformatiques et méthodologiques afin d’intégrer et de connecter les données multi-échelles.


Profil souhaité de candidat(e)


  • Compétences en bio-informatique : inférence des réseaux biologiques et utilisation de logiciels adaptés (Ingenuity Pathway Analysis , Gene Mania, Pathway Studio), algorithmes d'élément de régulation de la transcription  (MotifMap .). Intégration de données multi échelles.

  • Compétences en bio-statistique : méthodes de correction pour tests multiples, selection de variables (penalisation lasso, elastic net), Clustering par réduction dimensionnelle (ACP, PLS) et algorithmes d’apprentissage (SVM, random forest).

Laboratoire IRSN impliqué

Contact

​Pour plus d'informations et pour envoyer CV et lettre de motivation :

Philippe Lestaevel

Tél. : 01 58 35 80 42