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Programme de recherche

Les grandes étapes du programme de thérapie cellulaire

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Ce programme de recherche translationnelle est fondé sur la connaissance de l’efficacité thérapeutique des cellules souches adultes sur des modèles expérimentaux éprouvés, de leurs modes d’action et de leur innocuité une fois injectées. Ce programme permettra d’ici cinq ans de valider le transfert clinique de cette stratégie thérapeutique innovante des traitements des lésions radio-induites sévères.

Maîtrise de la production des cellules souches adultes de grade préclinique et clinique


La production des cellules souches adultes nécessaires à ce programme sera essentiellement assurée par l’IRSN, le Centre de transfusion des armées (CTSA) et le CHU Saint-Antoine. La pureté, la stérilité, la caractérisation phénotypique, la dérive génétique et la capacité d'expansion de chaque type de cellules souches étudiées sont systématiquement évaluées.

 

 

Définition de l’efficacité thérapeutique de la greffe autologue de cellules souches adultes sur deux modèles précliniques d’irradiation localisée chez le rongeur et le mini-pig


 

Les modèles expérimentaux sont élaborés pour valider l’efficacité thérapeutique de la thérapie cellulaire dans le traitement des lésions de deux organes cibles particulièrement radiosensibles : le tissu cutané et le système gastro-intestinal. Pour cela des modèles de lésions tissulaires radio-induites ont été développés et validés chez le rongeur et chez le mini-pig. Le modèle « gros animal » est incontournable pour valider le transfert clinique de la thérapie cellulaire.
 

Modèle préclinique chez le mini-pig permettant de valider l’efficacité thérapeutique de la greffe de cellule souches adultes.

 

Ces modèles expérimentaux permettent d’établir les critères cliniques d’utilisation des cellules souches adultes : type d'injection, nombre optimal de cellules à injecter, fréquence d'injection, traitement curatif vs préventif, injection de cellules fraiches vs congelées, efficacité thérapeutique des principales cellules souches adultes.  L’injection de cellules souches adultes peut être précédée d'une intervention chirurgicale avant l’injection dans certains cas qui le nécessitent, et lorsque cela est possible. Elle est aussi applicable en injection seule.

 

 

Caractérisation des modes d’action des cellules souches adultes (ou de produits dérivés de thérapie cellulaire) sur les lésions tissulaires radio-induites
 

Cliniquement, les lésions radio-induites sont décrites comme des lésions inflammatoires chroniques conduisant à des ulcérations du tissu par vagues successives. Le maintien de cette inflammation chronique bloque tout processus de cicatrisation. Ce type de lésion radio-induite est également décrit comme des lésions ischémiques progressives qui trouvent leur origine dans un déficit d’angiogénèse associé à une dysfonction vasculaire. Ce processus participe à l’ulcération du tissu irradié et à la destruction des cellules musculaires. Ainsi, le développement de stratégies dites d’immunomodulation thérapeutique [Nasef et al. 2007 a,b, Nasef et al. 2008] et ou d’angiogénèse thérapeutique [Ebrahimian et al. 2009] pourraient donc constituer une alternative prometteuse dans le traitement des brûlures radiologiques. Le LRTE a démontré que les cellules souches mésenchymateuses d’origine humaine (CSMh) injectées colonisent les organes fortement altérés par les rayonnements ionisants [Chapel et al. 2003 ; François et al 2006], comme la peau ou encore l’intestin. Dans le domaine des atteintes musculo-cutanées, l’injection de CSMh induit une cicatrisation plus rapide et une accélération de la récupération fonctionnelle du membre irradié. [François et al. 2007]. Par ailleurs, dans le cas des atteintes gastro-intestinales radio-induites, nos résultats montrent que l’injection de CSMh augmente et accélère l’auto-renouvellement de l’épithélium intestinal (stimulation des cellules souches endogènes i.e. augmentation de leur prolifération et diminution de leur apoptose) ainsi que sa fonctionnalité (sécrétion et absorption des nutriments) [Sémont et al. 2006 ; Sémont et al. 2010]. Ce dernier résultat expérimental constitue un espoir pour traiter les effets secondaires indésirables des radiothérapies abdominales ou pelviennes, en particulier les complications gastro-intestinales associées à un défaut d’auto-renouvellement de l’épithélium (stérilisation radio-induite partielle ou totale des cellules souches intestinales).

 

Cette étape devrait permettre :

  • d’étudier les modes d’actions des cellules souches adultes,
  • de caractériser les fonctions biologiques cibles sélectionnées (inflammation, immunité, angiogénèse, myogénèse et commande neuro-musculaire) et étudier leur cinétique sur des modèles expérimentaux,
  • d’évaluer l’effet de l’administration des cellules sur ces fonctions cibles et accroître l’efficacité des protocoles pré-cliniques d’administration des cellules souches adultes sur les modèles expérimentaux,
  • d’optimiser l’efficacité des cellules souches adultes et identifier le meilleur produit de thérapie (surnageant de cellules souches adultes conditionnées, cellules souches adultes traitées par photochimiothérapie extracorporelle (PCE), cellules souches adultes de différentes origines tissulaires).

 

 

Évaluation de l’innocuité des cellules souches adultes

 

L’utilisation généralisée de la thérapie cellulaire passe par l’analyse préalable des effets secondaires. Ainsi, la culture des CSM prélevées chez l’homme (amplification in vitro), étape nécessaire pour injecter un nombre suffisant de cellules, pourrait induire des instabilités chromosomiques dans les cellules. L’injection de ces cellules pourrait donc conduire au développement de carcinomes. La Société française de greffe de moelle et de thérapie cellulaire, en collaboration avec l’IRSN, a évalué ce risque en 2009 [Tarte et al. 2010]. Des cellules provenant de différents donneurs ont été mises en culture dans des conditions contrôlées, et selon deux méthodes différentes. Ces travaux mettent en évidence que les CSM en culture, avec ou sans altérations chromosomiques, arrêtent progressivement leur croissance et vieillissent sans signe d’évolution vers des cellules tumorales, que ce soit in vitro ou in vivo. Ainsi, l’éventuelle dérive génétique des CSM en expansion peut être probablement contournée en constituent des banques de cellules cryo-conservées préparées à partir de donneurs jeunes ou encore l’identification et la sélection de cellules souches adultes moins sensibles à cette éventuelle dérive génétique. Un éventuel effet tumorigène ou l’effet pro-fibrosant associé à l’injection de CSM pourrait être probablement limité en utilisant, s’ils ont un effet, des surnageants de culture de CSM, ou en injectant des CSM génétiquement programmées par la technique de photochimiothérapie extracorporelle pour disparaître une fois implantée.

  

Conclusion et perspectives

 

L’introduction de la thérapie cellulaire a ouvert de nouveaux espoirs thérapeutiques dans le domaine du traitement des lésions tissulaires induites par une irradiation. Le traitement de certaines lésions tissulaires après irradiation, qui était jusqu’à présent strictement chirurgical, est donc possible avec des protocoles médicaux faisant intervenir la thérapie cellulaire. La situation des patients porteurs de pathologies cancéreuses est cependant plus complexe. Avant d'envisager un traitement par cellules souches mésenchymateuses des patients recevant une radiothérapie pour des cancers solides, il est indispensable de vérifier au préalable que les CSM ne favorisent pas (1) la prolifération des cellules cancéreuses qui pourraient demeurer dans l’organisme après radiothérapie, et/ou (2) le développement de tumeurs à partir de lésions précancéreuses qui coexistent avec les tumeurs chez ces patients. Nous cherchons actuellement, en collaboration avec l’équipe du Pr Larsen, à acquérir de nouvelles connaissances concernant l’innocuité des CSM sur l’évolution des cancers solides du rectum après radiothérapie. Notre but est de développer nos connaissances des effets des CSM pour réduire autant que possible les risques secondaires associés et ainsi sécuriser le transfert clinique pour le traitement des complications secondaires des radiothérapies.

 


Ce qu’il faut retenir


Les récents travaux expérimentaux de l’IRSN suggèrent que le champ d’application de la thérapie cellulaire en radiopathologie  pourrait être plus étendu que celui des seules brûlures radiologiques. Si les cellules souches mésenchymateuses confirmaient leur efficacité pour traiter les lésions radiologiques sévères au niveau des  principaux systèmes physiologiques (systèmes digestif, nerveux central, pulmonaire, etc), le traitement des complications secondaires des radiothérapies, parfois très invalidantes, s’en trouverait profondément amélioré.

Des incertitudes demeurent néanmoins et les travaux expérimentaux de l’IRSN se poursuivent pour notamment rechercher les types de cellules souches adultes les plus adaptés en fonction de l’organe lésé à traiter et déterminer les effets secondaires potentiels à long terme de l’utilisation de ces cellules souches adultes. Des études cliniques chez l’homme à plus grandes échelles pourront être alors envisagées sur la base de ces résultats.

Le traitement des brûmures radiologiques par cellules souches: une méthode utilisée avec succès depuis 2006. ©IRSN

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