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Le programme ROSIRIS

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Dernière mise à jour en février 2012


Lancé en juillet 2009 par l'IRSN, le programme ROSIRIS vise à mieux connaître les mécanismes à l'origine des effets secondaires des radiothérapies. ROSIRIS est un programme pluridisciplinaire combinant des compétences de radiopathologie, radiothérapie et dosimétrie physique.

 

 

Contexte et objectifs

 

Les pratiques de radiothérapie en routine imposent l’optimisation des doses délivrées au volume tumoral cible de façon à obtenir la meilleure efficacité thérapeutique tout en réduisant « autant que possible » la dose délivrée au tissu sain environnant la tumeur et assurer ainsi la qualité du traitement. Il convient cependant de rappeler que la radiothérapie s’accompagne d’effets secondaires en raison de la présence de tissus normaux dans le champ de l’irradiation. Certains de ces effets disparaissent spontanément, d’autres apparaissent de façon inéluctable. La toxicité radio-induite aux tissus sains est non seulement un facteur limitant dans l’escalade de dose pouvant être délivrée à la tumeur, mais sa sévérité peut malheureusement affecter la qualité de vie des survivants du cancer qui sont de plus en plus nombreux.

 

 

 

 

Artérioles de la sous-muqueuse du colo-rectum d'un rat témoin et 15 semaines
après irradiation à 27 Gy. La paroi de l'artériole s'est épaissie et sa lumière est fortement réduite (hyperblasie néointimale, double flèche). © IRSN (HDR d'Agnès François)

 

 

Le plateau technique de la radiothérapie s’est profondément complexifié ces dernières années avec l’apparition de nouvelles technologies dérivées des accélérateurs de particules, à même de réaliser des irradiations sophistiquées à partir de balistiques complexes. Cette évolution technologique apporte de nouveaux bénéfices aux patients mais met à jour de nouveaux risques.


Il existe encore un déficit patent de connaissances sur la genèse et la progression des complications secondaires des radiothérapies conventionnelles et innovantes et sur leurs mécanismes associés. Ce fait rend difficile la quantification du risque associé.

 

L’objectif du programme de recherche expérimentale ROSIRIS est d’améliorer les connaissances sur les effets secondaires des radiothérapies. À terme, ce programme devrait permettre d’améliorer la prédiction d’apparition de complications des tissus sains, d’optimiser et potentiellement de personnaliser les protocoles de radiothérapie, et d’ouvrir de nouvelles pistes de traitement à visée prophylactique ou curative.

 

 

Enjeux et démarche

 

Le programme ROSIRIS se décline en différentes phases qui devraient progressivement compléter les connaissances en dosimétrie et en radiobiologie à l'échelle des organes (niveau tissulaire).

 

L’existence d’un lien causal entre les effets précoces radio-induits et les conséquences tissulaires tardives est l’hypothèse de travail de la première phase du programme. Des liens entre la modélisation biophysique des événements précoces radio induits et leurs conséquences tardives au niveau cellulaire et tissulaire tenteront d’être établis. La modélisation biophysique nécessite de dépasser le concept de dose, utilisé jusqu’à présent pour la prédiction des effets biologiques, et devra s’attacher à caractériser les interactions des rayonnements avec la cellule sur la base de « bio-descripteurs » de la topologie des dépôts d’énergie. La nature stochastique des dépôts d'énergie à une échelle inférieure à celle du noyau cellulaire est étudiée ainsi que le devenir biologique de ces dépôts. En pratique, l’objectif de cette étude est de confronter, pour une irradiation donnée, la distribution spatiale mesurée pour des foci (marquage fluorescent des protéines intervenant dans la prise en charge des cassures radio-induites de la double hélice d’ADN) avec la distribution spatiale simulée des dépôts d’énergie dans des structures tissulaires, cellulaires et subcellulaires.

 

 

 

 

Vaisseau sanguin de la sous-muqueuse du rectum, dans des tissus humains sains et irradiés par une radiothérapie. Le marquage brun montre en bas la surexpression de PAI-1 au niveau de la paroi interne du vaisseau sanguin. © IRSN (thèse de Rym Abderrahmani)

 

 

Les premiers travaux sont actuellement réalisés sur des irradiations photoniques telles qu’utilisées aujourd’hui dans la grande majorité des irradiations en radiothérapie. Des irradiations à l’aide de faisceaux d’ions lourds seront prochainement étudiées dans le contexte du développement de l’hadronthérapie. Pour réaliser une évaluation correcte de la distribution spatiale des foci, une méthodologie expérimentale spécifique a été définie, permettant l’analyse de plusieurs milliers de noyaux et centaine de milliers de foci pour chaque condition étudiée.

 

Une plateforme de microscopie à haut débit ainsi qu’une infrastructure informatique adaptée et des logiciels puissants ont été mis en place pour répondre au besoin d’analyse d’images en masse et à son interprétation statistique. L’énergie déposée dans les noyaux cellulaires à l’échelle nanométrique est calculée par simulation Monte Carlo à l’aide du code Geant4. Les premiers résultats montrent qu’il est possible d’identifier un lien statistique entre les mesures biologiques et les simulations physiques. Autrement dit, il semble possible d’associer la variabilité de densité de foci au sein d’une population de noyaux aux variations de densité estimée de dépôts d’énergie dans des volumes comparables aux noyaux cellulaires (quelques centaines de µm3). Ceci pourrait permettre d’évaluer, dans un premier temps, la part de variabilité biologique intervenant dans la signalisation des dommages à l’ADN induit par une exposition aux rayonnements ionisants. Par ailleurs, l’évaluation des conséquences biologiques de ces mêmes rayonnements ionisants sur des modèles expérimentaux, des plus rudimentaires (cellules) au plus complexes (tissus), nécessite de dépasser les concepts de radiobiologie utilisés jusqu’à présent, et devra s’attacher à prendre en compte la biologie des systèmes complexes.

 

La biologie des systèmes complexes est l’étude intégrée du fonctionnement biologique des cellules en réseau dynamique, qui coordonnent et maintiennent l’homéostasie – l’équilibre – tissulaire. L’objectif est de démontrer qu’il est possible par cette nouvelle approche, d’identifier les réseaux moléculaires mis en œuvre dans les mécanismes des complications tissulaires observées après radiothérapie en utilisant, dans un premier temps, un modèle simplifié cellulaire représentatif des micro-vaisseaux. Très concrètement, l’irradiation des cellules endothéliales de la micro-vascularisation à forte dose entraine des changements moléculaires précoces qui sont à l’origine de la mort cellulaire ou de l’établissement d’un phénotype pathologique tardif de ces cellules.

 

 

 

 

Marquage par la tryptase de la présence des mastocytes - en brun - sur des tissus humains en dehors du champs d'irradiation (images de gauche) et dans le champ d'une radiothérapie pour adénocarcinome du rectum (images de droite). Images du haut dans la zone muqueuse/sous-muqueuse, images du bas au niveau des vaisseaux sanguins sous-muqueux.
© IRSN (thèse de Karl Blirando)

 

 

Les protéines impliquées et différentiellement exprimées dans la réponse précoce de la cellule endothéliale à l’irradiation sont étudiées par des méthodes à large spectre (analyse protéomique) pour modéliser la réponse et caractériser les acteurs essentiels jouant un rôle dans l’initiation et la progression du phénotype pathologique. Cette approche par la biologie des systèmes complexes permettra d’obtenir une première modélisation de la réponse endothéliale à l’irradiation et de la persistance de sa dysfonction. Dans un deuxième temps, la corrélation recherchée entre les effets biologiques précoces et les effets biologiques tardifs sera validée in vivo par des approches de radiopathologie conventionnelle, mettant en jeu des modèles précliniques d’animaux transgéniques innovants. En effet, l’étude de la contribution in vivo du compartiment vasculaire dans l’initiation et la progression des lésions radio-induites est confrontée à un verrou technologique. La possibilité d’éteindre un gène dans un compartiment cellulaire précis par la technologie Cre-lox ouvre de nouvelles perspectives notamment dans le domaine de la radiopathologie. Les fonctions physiopathologiques et les voies moléculaires associées, impliquées dans le continuum entre la réponse aigue à l’irradiation et la toxicité tardive, seront identifiées en mettant en jeu ces modèles animaux transgéniques innovants, notamment des modèles de souris génétiquement déficientes (KO) « conditionnel tissu spécifique ». Ces deux dernières années, un premier modèle de souris KO conditionnel a pu être construit spécifiquement au niveau de l’endothélium, pour un premier acteur identifié par protéomique (PAI-1). L’hypothèse d’un continuum endothélium-dépendant est actuellement testée entre les effets tissulaires précoces et tardifs radio-induits : PAI-1 étant utilisé comme un acteur moléculaire permettant d’établir potentiellement cette relation. Ce socle de nouvelles connaissances biologiques et physiques devrait permettre de proposer une première amélioration des modèles prédictifs de la réponse cellulaire à l’irradiation.

 

Dans une deuxième phase, le programme ROSIRIS devrait permettre de confirmer ou d’infirmer si un lien causal peut être établi entre la topologie des dépôts d’énergie et leurs conséquences tissulaires à long terme. Si l’hypothèse de causalité se vérifie un premier modèle prédictif des complications des radiothérapies à partir des dépôts d’énergie devrait pouvoir être élaboré. Ce modèle devra être paramétrable pour prendre en compte à l’aide de biomarqueurs les caractéristiques individuelles des patients. Ce modèle sera étendu à l’ensemble des rayonnements utilisés en radiothérapie.

 

Dans une troisième phase, le programme ROSIRIS devrait permettre de consolider le modèle prédictif et de tester sa robustesse dans d’autres organes à risque (poumon, cœur, SNC...). La démonstration de la robustesse d’un tel modèle devrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques pour la prévention des complications des radiothérapies par un traitement  prophylactique approprié.

 

Enfin, la dernière phase du programme ROSIRIS aura pour objectif de tester la robustesse du modèle chez l’homme en configuration opérationnelle et en pratique clinique. Les marqueurs biologiques de radiosensibilité mais également les marqueurs biologiques prédictifs de la sévérité des complications devront ainsi être validés par des études cliniques. In fine, alimenté par les paramètres biologiques et anatomiques propre au patient, ce modèle devra permettre d’attribuer de manière opérationnelle un risque individualisé à chaque patient. Ces nouveaux outils permettront d’optimiser et de personnaliser les protocoles de radiothérapie externe et vectorisée en assurant une efficacité thérapeutique optimale.


Évaluation de ROSIRIS

Les experts évaluateurs ont été mandatés par le Directeur scientifique de l’IRSN pour exécuter cette évaluation selon les six critères d’évaluation des entités de recherche du HCERES.
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