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Recherche : une avancée majeure dans les effets d’un traitement en radiothérapie

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La recherche sur les effets des traitements par radiothérapie progresse. Des scientifiques de l’IRSN se penchent sur les propriétés d’un acteur moléculaire, le TGIF, dans le rapport entre inflammation et guérison de lésions radio-induites.

Le schéma classique de causalité selon lequel l’inflammation génère des lésions qui provoquent la mort semble devoir être revu, a minima en ce qui concerne les complications liées à la radiothérapie. Tel est en tout cas le début de conclusion d’une équipe de chercheurs du laboratoire de radiopathologie de l’IRSN.

 

Le TGIF au centre du questionnement

Tout commence par les travaux du post-doctorant franco-libanais Mohammad Hneino. Dans le laboratoire de radiopathologie, les chercheurs étudient les mécanismes biologiques à l’origine des complications consécutives à une radiothérapie chez les patients atteints de cancer. « Ce jeune chercheur s’est spécifiquement penché sur une série de mécanismes qui mènent à la formation de fibroses [1], à la suite d’une exposition à des radiations », explique Fabien Milliat, chercheur au sein de ce même laboratoire. Certains acteurs du processus étaient déjà connus, dont notamment le TGFβ, un facteur de croissance capable de déclencher l’expression de gènes impliqués dans ces lésions radio-induites, et donc de générer des fibroses. Mais l'on connaissait également un "gendarme" capable d'arrêter les "méfaits" du TGFβ, appelé TGIF. D’où l’interrogation des scientifiques : le TGIF serait-il capable, à lui seul, de bloquer la chaîne d’événements conduisant à la formation de lésions ?

En recherche, face à ce type de questions, deux approches sont généralement possibles : soit étudier l’effet d’un excès de cet acteur moléculaire (que se passe-t-il si l’on inonde l'organisme irradié de "gendarmes" comme le TGIF ?), soit mesurer les conséquences d’un défaut de celui-ci (que se passe-t-il en l'absence de gendarme ?).

Mohammad Hneino a travaillé sur des souris génétiquement incapables de produire le "gendarme" TGIF. A la suite d’une irradiation localisée de leur intestin, il observe que ces souris meurent davantage et plus rapidement que des souris normales, capables de générer le TGIF. Le rôle de ce dernier dans les lésions radio-induites est donc confirmé et a fait l’objet d’une première publication scientifique en mai 2012. Reste à comprendre son influence exacte.

 

La complexité du processus d’inflammation

Le post-doctorant pose alors une hypothèse d’explication classique : les souris incapables de produire le "gendarme" TGIF meurent en raison d’une réponse inflammatoire exacerbée. En effet, le concept selon lequel un excès d’inflammation peut contribuer à des dommages cellulaires est souvent admis. La surprise est grande lorsqu’il constate… le contraire, comme il l’a rapporté dans une publication scientifique parue en novembre 2012.

« Chez ces souris incapables de produire le TGIF, Mohammad Hneino a mesuré, à la suite d’une irradiation, une réponse inflammatoire moins importante que chez les souris normales », rapporte Fabien Milliat. « Et pourtant, elles mouraient davantage ! Cela nous a obligés à revoir le schéma classique de causalité selon lequel l’inflammation génère des lésions qui provoquent la mort. » Et le chercheur de poursuivre : « Ces résultats soulignent que le rôle de l’inflammation est plus complexe qu’on ne le pensait, plus subtil que le dogme ‘très inflammé égal très délétère’. Nous allons devoir décortiquer les mécanismes en jeu. »

 

La poursuite des études sur les cellules immunitaires

En parallèle, d’autres modèles sont étudiés au sein du laboratoire de Fabien Milliat, soulignant également que la relation entre la sévérité de l’inflammation et celle des dommages n’est pas automatique. « Dans une série d’expériences, nous avons étudié des souris déficientes en mastocytes, un type de globules blancs », illustre-t-il. « A la suite d’une irradiation, ces souris présentent moins de dommages tissulaires que des souris normales. Pourtant, leur réponse immunitaire est supérieure – on note une accumulation de globules blancs de type neutrophile. Ceci illustre dans un contexte très différent que l’inflammation apparaît comme bénéfique. »

En dehors de l’IRSN, d’autres équipes parviennent actuellement aux mêmes conclusions. « Le développement de nouveaux outils de recherche – permettant, par exemple, de quantifier les différentes sous-populations de cellules immunitaires dans les tissus – ouvre de nombreuses possibilités et explique que ces thématiques soient aujourd’hui extrêmement investiguées partout dans le monde », témoigne Fabien Milliat.

Le champ de recherche est vaste. L’IRSN a choisi de se focaliser sur le compartiment vasculaire : « Les cellules inflammatoires et immunitaires cheminent par le sang, et donc par le compartiment vasculaire, avant d’arriver aux cellules », ajoute-t-il. « Or il existe des signaux de contrôle. En travaillant spécifiquement sur ce compartiment et la réponse inflammatoire pour en comprendre le fonctionnement, nous espérons parvenir à identifier les signaux importants et, in fine, être capables de moduler l’inflammation. »

La résolution de cette question scientifique laisse espérer une réduction des lésions radio-induites, avec pour conséquence une amélioration de la qualité de vie des patients cancéreux traités par radiothérapie.

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Note :
1- Lésions où s'accumule du tissu fibreux.

 

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