Réunion scientifique "Rôles des récepteurs nucléaires des oxystérols LXRalpha et LXRbéta dans la physiologie des tissus stéroîdogènes" par David Volle, Université Blaise Pascal, Aubière.

Conférence organisée par Maâmar Souidi à l'IRSN le 7 avril 2004 et animée par David Volle et Jean-Marc Lobaccaro, Physiologie comparée et endocrinologie moléculaire, Université Blaise Pascal, Aubière.

David Volle est en dernière année de thèse dans le laboratoire de Physiologie Comparée et Endocrinologie Moléculaire. Son travail de recherche, réalisé sous la direction scientifique du Pr. Jean-Marc Lobaccaro, est centré sur l'analyse du rôle physiologique des récepteurs nucléaires des oxystérols LXRs dans les tissus stéroïdogènes. Après avoir identifié le rôle des LXRs dans les processus de détoxication lipidique au niveau intestinal, David Volle a mis en évidence l'activité transcriptionnelle des LXRs dans la régulation des stéroïdogenèses surrénalienne et testiculaire. 

Le cholestérol est un élément nutritif indispensable, ayant un impact important sur l’expression génique. Des excès de cholestérol sont toxiques pour les cellules, les taux intracellulaires doivent donc être contrôlés de façon précise. Au sein de l’organisme, le cholestérol est transformé en dérivés hydroxylés, les oxystérols, qui sont des molécules de signalisation importantes (Souidi et al. 2004). Ils vont contrôler l’activité de nombreux facteurs de transcription afin de limiter l’accumulation excessive de cholestérol. Depuis ces dernières années, les récepteurs nucléaires des oxystérols (LXRs) ont été définis comme des senseurs majeurs du métabolisme des lipides. De plus, les LXRs régulent aussi la glycémie, le métabolisme des acides gras et certains des processus associés à l’immunité. Le cholestérol et ses dérivés hydroxylés ont un impact important sur la synthèse des stéroïdes. Les ligands naturels des LXRs, tel que le 22(R)-hydroxy-cholestérol, et les deux isoformes LXRalpha et LXRbêta sont retrouvés dans les tissus stéroïdogènes (surrénales, testicules et ovaires). Ces données laissent donc envisager un rôle possible des LXRs dans la synthèse des stéroïdes.

Sur la base de ces observations nous avons décidé d’étudier l’impact des LXRs dans les tissus stéroïdogènes, en utilisant  comme matériel privilégié les souris invalidées pour les gènes lxr-alpha et/ou lxr-bêta, et les techniques classiques de biologie moléculaire.

Au niveau surrénalien, l’invalidation de lxr-alpha entraîne une hypersécrétion de corticostérone indépendante de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Cette augmentation de glucocorticoïdes plasmatiques est associée à une dérégulation de l’expression des gènes impliqués dans la transformation du cholestérol en stéroïdes. De plus, des résultats préliminaires montrent un gain de poids de ces animaux et une glycémie élevée par rapport aux souris sauvages, suggérant leur utilité dans l’étude de pathologies de type cushingoïde.

Au niveau testiculaire, les mâles lxr-alpha-bêta-/- présentent une stérilité secondaire précoce liée à une déstructuration progressive du testicule. L’absence des LXRs entraîne des perturbations de l’homéostasie des lipides associée à une accumulation d’esters de cholestérol dans les cellules de Leydig et les cellules de Sertoli. Au niveau des cellules de Sertoli, le phénotype est uniquement dépendant de l’isoforme LXR-béta. Au niveau des cellules de Leydig, une diminution drastique de la production de testostérone est observée.            L’administration de l’agoniste synthétique des LXRs, le T0901317 (Repa et al.), stimule la synthèse des stéroïdes surrénaliens et testiculaires. Cette régulation implique notamment un contrôle transcriptionnel direct de différents gènes de la stéroïdogenèse, tels que star, akr1b7 (Volle et al. 2004) et mc2r.

            Au total, nos résultats mettent en lumière pour la première fois le rôle des LXRs dans la transformation du cholestérol en stéroïdes et posent la question de l’utilisation à long terme des ligands synthétiques des LXRs dans le traitement de l’athérosclérose.

Souidi M, Dubrac S, Parquet M, Volle DH, Lobaccaro JMA, Mathe D, Combes O, Scanff P, Lutton C and Aigueperse J. (2004) Oxysterols: metabolism, biological role and associated deseases. Gastroenterol Clin Biol 28:279-293

Repa JJ, Turley SD, Lobaccaro JMA, Medina J, Li L, Lustig K, Shan B, Heyman RA, Dietschy JM and Mangelsdorf D. J. (2000) Regulation of absorption and ABC1-mediated efflux of cholesterol by RXR heterodimers. Science 289:1524-1529

Volle DH, Repa JJ, Mazur A, Cummins CL, Val P, Henry-Berger J, Caira F, Veyssiere G, Mangelsdorf DJ and Lobaccaro JMA. (2004) Regulation of the aldo-keto reductase gene akr1b7 by the nuclear oxysterol receptor LXRalpha (liver X receptor-alpha) in the mouse intestine: putative role of LXRs in lipid detoxification proce