Le projet HARMONIC (Health effects of cArdiac fluoRoscopy and MOderN radIotherapy in paediatriCs) lancé en juin 2019 pour une durée de 5 ans vise à mieux comprendre les effets à long terme, sur la santé des enfants, de l'exposition médicale aux rayonnements ionisants, en particulier pour ceux ayant un cancer traité par des techniques modernes de radiothérapie et pour ceux ayant une maladie cardiaque traitée par cathétérisme interventionnel guidé par rayons X.
Ce projet est financé par la commission européenne dans le cadre de l’appel à projet Euratom H2020. Il regroupe 24 partenaires issus de 13 pays dont le coordinateur est l’institut espagnol ISGLOBAL (Fundacion Privada Instituto de Salud Global Barcelona).
Contexte du projet
L'utilisation des rayonnements ionisants pour le diagnostic
médical et les procédures thérapeutiques a eu un impact majeur sur la survie
des enfants malades. Bien que les avantages de ces techniques l'emportent
largement sur les risques, il est nécessaire de mieux comprendre les effets
sanitaires à long terme de ces expositions afin d'optimiser les plans de
traitement et de réduire le risque d’effets secondaires à long terme.
Le projet HARMONIC doit contribuer à améliorer la
compréhension des effets sur la santé de l'exposition aux rayonnements
ionisants des enfants dans le cadre médical, en se concentrant sur deux
populations distinctes et complémentaires : d’une part les patients traités par une technique de radiothérapie
moderne (comme la protonthérapie), d’autre part les patients traités par cardiologie interventionnelle, avec des doses
associées aux organes variant considérablement en fonction de la complexité des
procédures. Ce projet apportera un éclairage supplémentaire sur les effets de
l'exposition aux rayonnements ionisants pendant l'enfance et ouvrira des pistes
de recherches sur les mécanismes biologiques sous-jacents des cancers
secondaires et des atteintes secondaires vasculaires.
Axe de recherches et résultats attendus
Pour mener ces recherches, le projet HARMONIC comprend deux cohortes d'enfants traités en radiothérapie et en cardiologie. Deux des 6 work packages (WP) du projet correspondent à l'étude épidémiologique de chaque cohorte. Deux work packages transverses sont dédiés, d'une part à l'étude des doses délivrées aux organes durant le traitement des patients (WP 4), d'autre part à celle des biomarqueurs et des mécanismes moléculaires pouvant être utilisés pour évaluer le risque d'effets secondaires dû à l'exposition des patients aux rayonnements ionisants (WP 5). Les deux derniers WP concernent la coordination du projet (WP 1) et la valorisation et la communication autour des activités des différents axes (WP 6).
Figure 1 : Organisation du projet, source : HARMONIC
WP 2 : Radiothérapie
L’objectif du WP2 est d'évaluer les effets secondaires
sanitaires et sociaux du traitement des enfants par des techniques modernes de
radiothérapie par faisceau externe de photons ou de protons (EBRT).
Du point de vue sanitaire, l’étude se concentrera sur
l’incidence, et la gravité si nécessaire, d’un dysfonctionnement endocrinien, d’une
toxicité cardiovasculaire, de dommages neurovasculaires et d’un cancer secondaire.
Ces résultats seront mis en perspective avec la distribution de la dose de
rayonnement reçue dans le volume des tissus adjacents à la zone traitée, la
technique d'administration des rayonnements et des facteurs de qualité du
faisceau, ainsi que les différences de sensibilité individuelle aux effets
indésirables.
Ce WP évaluera également l’impact social de l’utilisation des
EBRT pour les enfants, en particulier la qualité de vie et le retentissement
sur la scolarité.
Les personnes incluses dans la cohorte sont suivies à
l'hôpital et par le biais de questionnaires. Des bases de données externes sur
leur morbidité/mortalité et les soins de santé qui leur sont prodigués seront
constituées pour permettre un suivi à long terme. L’analyse épidémiologique
sera complétée par des informations sur l'imagerie
(échographie cardiaque, séquences IRM neurovasculaires) et la biologie
moléculaire (à partir d'échantillons de sang et de salive). Les données
démographiques, socio-économiques, cliniques, thérapeutiques, de qualité de
vie, d'imagerie et de dosimétrie des rayonnements seront enregistrées dans une
base de données centralisée.
Ce WP permettra, de plus, d’étayer les données sur les
réponses radio-induites des cellules et les mécanismes biologiques liés aux
cancers secondaires et aux pathologies vasculaires pouvant se développer après
la radiothérapie. Il permettra aussi d’améliorer la dosimétrie individuelle pour
les organes adjacents à la zone cible pour différentes techniques d'EBRT.
Enfin, il vise à établir des normes pour une planification
individuelle optimisée des traitements chez les enfants afin de réduire la
toxicité des traitements.
Figure 2 : Infrastructure du WP 2, source : HARMONIC
WP 3 : Cathétérisme cardiaque
L'objectif du WP3, co-piloté par l’IRSN et l’UNEW, est
d'étudier l'association entre l'exposition aux rayonnements ionisants et le
risque de cancer chez les patients qui ont bénéficié d’un cathétérisme
cardiaque pour diagnostiquer et/ou traiter des cardiopathies congénitales.
Les cohortes au niveau de chaque pays participant sont ou
seront créées à partir des dossiers obtenus auprès des principaux services de
radiologie et de cardiologie où sont effectuées les procédures de cardiologie
interventionnelle pédiatrique ou à partir des données de l’Assurance Maladie.
Le WP 3 a établi un protocole commun pour la collecte des données, la méthode
de reconstruction des doses (du WP4) et l'analyse statistique des risques de
cancer dans la cohorte internationale qui regroupera les données des
différentes cohortes nationales.
Des échantillons biologiques obtenus dans certaines cohortes
permettront au WP 5 (biologie) d'explorer les mécanismes moléculaires précoces
qui sous-tendent l'association entre l'exposition aux rayonnements et le risque
de cancer. Les membres de la cohorte seront suivis à partir des registres
nationaux des cancers et de mortalité jusqu'en 2023 afin de déterminer
l'incidence et la mortalité dues au cancer dans la cohorte.
Le risque à long terme de développer un cancer (leucémie,
lymphome ou cancer solide) en association avec l'exposition aux rayonnements
sera quantifié. L’estimation de la relation dose-réponse nécessitera l’estimation des doses de rayonnement absorbées
par les organes d’intérêt (doses calculées par le WP4)
En outre, le WP 3 évaluera comment certains facteurs, tels
que l'âge au moment de l'exposition ou d'éventuels facteurs de prédisposition
au cancer (syndrome de Down, transplantation) peuvent modifier l’association
entre exposition aux rayonnements ionisants et risque de cancer.
Les résultats des analyses effectuées dans le cadre de
ce WP renforceront les connaissances sur l'évaluation du risque d'irradiation
chez les enfants, un groupe démographique pour lequel les données sont assez
rares. Les résultats contribueront également à l’amélioration de la
radioprotection des patients et fourniront à la communauté médicale de
nouvelles informations sur les risques liés aux rayonnements chez
l'enfant.
WP 4 : Dosimétrie
L'objectif du WP4 est d'estimer les doses de rayonnement délivrées aux organes d'intérêt de chaque patient des cohortes de radiothérapie et de cardiologie interventionnelle, et de fournir des données aux WP2 et WP3.
Pour tous les patients en radiothérapie, la dose reçue lors des expositions thérapeutiques et d'imagerie, sera reconstruite. Les estimations de dose pour les organes à risque dans la région ciblée par les traitements sont disponibles à partir des plans de traitements. Les doses hors champ, celles reçu par les organes éloignés de la cible, seront évaluées à l'aide d'un outil analytique, spécialement développé pour cette étude, tenant compte des contributions des photons, des particules secondaires et des neutrons.
L'exposition due à l'imagerie sera évaluée à l'aide d'un outil existant spécialement adapté au projet. L’ensemble de ces outils permettra d'optimiser les doses délivrées lors des procédures d'imagerie. La précision des estimations de dose calculées et modélisées sera évaluée au moyen de simulations Monte Carlo.
Pour la cardiologie interventionnelle, une première partie de l’étude sera effectuée à partir des données collectées avant la mise en place dans les hôpitaux des PACS (Picture Archiving and Communication System), systèmes d’information médicale permettant de gérer et de stocker numériquement les images radiologiques. Les informations disponibles, issues des dossiers médicaux sont cependant limitées, seuls des indicateurs de dose cumulée tels que le produit dose surface ou le temps de fluoroscopie sont généralement disponibles. Davantage d'informations seront disponibles en format numérique lors de la seconde partie de l’étude, correspondant au déploiement des PACS. Il s’agira par exemple des informations détaillées sur chaque exposition aux rayons X pendant une procédure, ce qui permettra une dosimétrie plus précise.
Une approche de reconstruction dosimétrique déjà validée dans des études telles que EPI-CT et Euraloc, combinera les données collectées, les données de la littérature et les connaissances d'experts pour pallier la pénurie de données des périodes précédant la généralisation des PACS. Un système dosimétrique sera spécialement développé sur la base de codes de calcul Monte Carlo et de fantômes numériques hybrides. Des validations expérimentales du système dosimétrique seront menées sur des fantômes anthropomorphes exposés en conditions cliniques.
Le WP 4 vise à fournir aux cliniciens et aux physiciens des outils d’évaluation des doses pour les enquêtes épidémiologiques et pour aider à optimiser les doses délivrées aux patients pédiatriques lors des procédures de cathétérisme cardiaque. Il aidera à définir des niveaux de références internationaux pour ce type d’intervention.
WP 5 : Biomarqueurs et mécanismes moléculaires
Le WP5 vise à étudier les mécanismes moléculaires et les biomarqueurs pouvant être utilisés pour l'épidémiologie moléculaire afin d'affiner l’évaluation des risques induits par les rayonnements pour la santé des enfants, et pour sélectionner au mieux la thérapie adaptée ou la méthode de diagnostic optimale. L’étude utilise des prélèvements sanguins et salivaires des cohortes étudiés dans les WP2 et WP3.
Les différences entre les biomarqueurs seront évaluées en fonction de la technique d'irradiation, des facteurs de qualité du faisceau ou du type de particule de rayonnement.
L’objectif du WP5 est de développer un cadre pour de futures recherches en épidémiologie moléculaire et d’identifier des biomarqueurs prédictifs des pathologies vasculaires et de cancer secondaire radio induits. Le WP 5 se concentrera sur les voies les plus étudiées dans la littérature pour leur implication dans l’apparition de ces maladies, comme le stress oxydatif, l'inflammation, le raccourcissement des télomères ou la dysrégulation des miARN.
Ainsi le WP5 vise à :
- Identifier de nouveaux mécanismes et de nouveaux biomarqueurs des effets néfastes sur la santé par l'utilisation des profils protéiques du plasma et de la salive. Cette partie démontrera également la faisabilité de l'utilisation de la salive comme source de biomarqueurs non invasive en comparant les résultats obtenus à partir du sang avec ceux obtenus par la salive.
- Déterminer les effets de l'exposition au niveau du transcriptome, de l'épigénome et du protéome dans des échantillons de sang et de salive prélevés à différents moments après l'exposition.
- Développer et mettre en œuvre la bio-informatique et la biologie computationnelle pour transformer les données biologiques collectées en une approche de biologie systémique permettant d'identifier les biomarqueurs de sensibilité et d'effets sur la santé qui peuvent aider à identifier les patients à haut risque et/ou qui peuvent être utilisés dans les études épidémiologiques.
Figure 3 : Plan d'expérience du WP 5, source : HARMONIC
