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Contaminations cutanées aux radionucléides : le premier traitement d'urgence est commercialisé

18/09/2018


calixarene-1pdt-vertical.jpgL’entreprise Cevidra commercialise depuis le mois de juillet 2018 Cevidra® Calixarene, le premier traitement local d’urgence pour une contamination cutanée par un actinide (uranium, plutonium, américium, etc.). Ce traitement, une crème lavante très simple d’utilisation, qui empêche l’uranium de passer la barrière de la peau à plus de 95 % si elle est appliquée immédiatement, a été mis au point au cours de deux thèses dans le laboratoire de recherche en radiochimie, spéciation et imagerie (LRSI)  de l’IRSN en partenariat avec l’Institut Galien Paris Sud (UMR CNRS 8612) et la Direction Générale de l’Armement (DGA). Présentée en avant-première sur le salon World Nuclear Exhibition de Paris (26-28 juin 2018), événement international du nucléaire, cette crème a valu à l'entreprise Cevidra de décrocher l'Award WNE "sûreté nucléaire" dans la catégorie TPE-PME. 


Auparavant, le seul traitement existant consistait en un rinçage d’urgence à l’eau savonneuse, peu efficace. Cette crème lavante consiste en une nanoémulsion dont le constituant actif, le calixarène carboxylique (1,3,5-OCH3-2,4,6-OCH2COOH-p-tertbutylcalix[6]arène), possède la propriété de piéger les actinides, notamment l’uranium. Elle permet ainsi d’éviter leur passage dans le sang, d’où ils peuvent se fixer dans les reins et les os avec un risque de voir se développer, à terme, des pathologies au niveau de ces organes. La commercialisation de la crème lavante est l’aboutissement de 10 années de recherche du LRSI et de l’Institut Galien Paris Sud.

 

 

Utilisation des Calixarènes


Les calixarènes d’intérêt sont une famille de molécules ayant une forte affinité pour les actinides, dont l’uranium, grâce à leurs fonctions complexantes (acide carboxylique ou hydroxamique) et leur géométrie. Ils sont utilisés dans le domaine de la radiotoxicologie pour analyser et extraire les actinides de milieux biologiques (urines, selles…) ou environnementaux.


Leur utilisation médicale avait déjà été envisagée dans les années 1990 pour les décontaminations internes de l’uranium, par injection intraveineuse de deux calixarènes sulfoniques. Toutefois, les tests ayant montré une toxicité hépatique pour ces deux molécules, l’usage des calixarènes pour un traitement décontaminant a longtemps été écarté.


Cependant, l’absence de traitement efficace contre la contamination à l’uranium décida l’IRSN à revenir sur les calixarènes pour un traitement décontaminant, mais cette fois uniquement en cas de contamination externe par contact direct avec la peau.

 

 

 

Mise au point de la nanoémulsion


L’enjeu principal pour l’utilisation des calixarènes comme traitement décontaminant, était de trouver une forme galénique (forme sous laquelle est administré un principe actif) qui empêche l’absorption des calixarènes par la peau et qui permette de piéger un maximum d’uranium.


Les calixarènes utilisés sont des molécules liposolubles (solubles dans un milieu organique comme l’huile). L’idée a donc été de développer une nanoémulsion du type huile dans l’eau à appliquer sur la peau. Le constituant actif de cette nanoémulsion, le calixarène carboxylique  (1, 3,5-OCH3-2,4,6-OCH2COOH-p-tertbutylcalix[6]arène) a été choisi pour sa conformation spatiale propice qui fait que la molécule se positionne à la surface des gouttelettes d’huile tout en ayant ses groupes complexants (qui interagissent avec l’uranium) libres dans la phase aqueuse (cf figure 1). Les molécules d’uranium se retrouvent piégées à la surface des gouttelettes d’huiles trop volumineuses pour être absorbées par la peau. Ce travail a été réalisé lors d’une thèse IRSN soutenue en 2009 qui a permis de mettre au point la nanoémulsion et de prouver son efficacité in vitro et ex vivo sur des explants de peau d’oreille de porc (très proche de la peau humaine). Cette thèse a également fait l’objet d’un dépôt de brevet qui couvre l’utilisation de toute formulation à base de calixarènes pour la décontamination des actinides.

 

Schema_nanoemulsion.JPG 

 Figure 1 : la nanoémulsion de calixarène

 

Travail sur la forme galénique


Suite à cette thèse, une première version de la nanoémulsion, qui se présentait sous forme liquide, a été présentée à plusieurs médecins du travail dans le domaine du nucléaire du groupe Orano (anciennement Areva). Grâce à leur retour et leur connaissance interne des risques encourus par les travailleurs du nucléaire, d’autres formes galéniques, plus opérationnelles, ont été élaborées :

        • Une forme lavante qui facilite son application sur une grande surface de peau et sur des zones particulières comme les cheveux et le cuir chevelu ;
  • Et une forme gélifiante applicable sur une peau lésée.


Toujours en partenariat avec l’Institut Galien Paris Sud et la DGA, une seconde thèse, soutenue en 2015, a permis de confirmer l’efficacité de la nanoémulsion ex vivo et in vivo et s’assurer de la non toxicité in vitro du calixarène sous toutes ses formes galéniques.


Les expériences ex vivo réalisées montrent que la diffusion de l’uranium à travers la peau diminue de 95 % lorsque la nanoémulsion est appliquée immédiatement après contamination. Les tests ont également montré qu’elle conserve une efficacité importante même si son application est retardée de 30 minutes, la quantité d’uranium passant à travers la peau étant encore bloquée à 71%. L’étude in vivo sur des rats a permis de démontrer que l’application de la nanoémulsion réduit de 85% la teneur en uranium qui se fixe au niveau de leurs fémurs et de 95 % au niveau des reins. L’évaluation de la toxicité sur des épidermes humains reconstitués in vitro n’a montré ni irritation, ni dommage cutané ou d’effet inflammatoire, et ce même après une application prolongée après 24 heures.

 

 

 

Développement industriel et commercialisation


En 2016, l’IRSN conclut un partenariat avec le laboratoire Cevidra dans l’optique d’une application clinique et du développement industriel de la nanoémulsion. Le choix a été fait de lancer  en premier lieu la commercialisation de la forme lavante, plus simple d’utilisation et plus universelle. L’étude de l’innocuité de la nanoémulsion a été poursuivie avec des tests complémentaires sur des explants de peau humaine et des études in vivo sur d’autres modèles animaux pour une application clinique en tant que dispositif médical de classe I (à faible niveau de risque). Ce partenariat a permis de confirmer l’efficacité du calixarène à l’échelle industrielle et d’obtenir son autorisation de mise sur le marché par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).


Des études complémentaires sont en cours pour vérifier son efficacité sur le césium, le cobalt et le strontium, afin d’élargir son spectre d’application, les premiers résultats seront présentés lors du congrès HEIR qui se tiendra du 8 au 11 octobre 2018 à Fontenay-aux-Roses.