Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed)

La recherche

30/11/2020

Le Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (LRMed) est situé à Fontenay-aux Roses et dirigé par Fabien Milliat. Son objectif est d’acquérir de nouvelles connaissances sur les mécanismes biologiques d’initiation et de progression des lésions localisées sur les tissus sains résultant d’expositions aux rayonnements ionisants, à des doses modérées et fortes, utilisées dans le domaine médical à des fins diagnostiques ou thérapeutiques (e.g radiothérapie) pour mieux prédire les risques de complications, mieux les comprendre, les prévenir et les traiter.

Contexte et thématiques de recherche

Un des objectifs de l’Institut est de mener des projets de recherche visant à comprendre les effets biologiques des rayonnements ionisants et notamment dans le cadre de leur utilisation dans le domaine médical. Aujourd’hui, plus de 50 % des patients atteints d’un cancer sont traités par radiothérapie. Ce traitement est efficace, mais peut entrainer dans certains cas des dommages aux tissus sains présents dans le champ d’irradiation. L’apparition des dommages radio-induits résulte d’une séquence de réponses biologiques complexes et intégrées qui participent à l’initiation, la progression et la chronicité des lésions tissulaires. L’endothélium serait le compartiment-clef de cette cinétique d’événements, et l’un des objectifs du LRMed est d’étudier expérimentalement le lien de causalité potentiel entre les dommages/dysfonctions au niveau de l’endothélium, et la progression vers les lésions tissulaires tardives. De plus le LRmed met en place des stratégies thérapeutiques afin de limiter l’évolution et la progression de lésions sévères radio-induites.

Les missions du LRMed sont :

de mieux comprendre les mécanismes moléculaires, cellulaires et tissulaires des effets biologiques et physiopathologiques sur les tissus sains lors d’exposition externe de doses modérées et fortes pour différentes modalités d’irradiation rencontrées dans le domaine médical ;
de proposer de nouveaux outils de diagnostic et de pronostics des lésions radio-induites et de contribuer à leur transfert clinique ;
de développer des nouveaux concepts et modèles de prédiction du risque associé ;
de valider expérimentalement des stratégies thérapeutiques, principalement par thérapie cellulaire, pour la prise en charge médicale des lésions radio-induites sévères résultant d’exposition externe dans le domaine médical ;

de rechercher les mécanismes d’action de ces traitements et de contribuer à leur transfert clinique (essai clinique PRISME).

Axes de recherches

Pour mener ses recherches sur les effets radio-induits aux tissus sains, le LRMed développe des études in vitro et in vivo. Ainsi, un des axes d’étude du laboratoire est d'utiliser une approche intégrée par la biologie des systèmes complexes (interface biologie "omics", mathématiques, statistiques et bioinformatique) afin de comprendre dans sa globalité la réponse du compartiment vasculaire à l'irradiation (programme ROSIRIS). In vivo, le LRMed met en place et utilise des modèles transgéniques de souris permettant d’étudier spécifiquement le rôle du compartiment vasculaire dans la progression des lésions tissulaires intestinales et pulmonaires (approche Cre-lox). Le LRMed cherche également à identifier si certaines fonctions physio/pathologiques de l’endothélium, et les voies moléculaires associées, sont impliquées dans le continuum entre la réponse aiguë et la toxicité tissulaire tardive. Ainsi, des recherches concernent plus spécifiquement la réponse inflammatoire et immunitaire, la sénescence, les rôles de molécules impliquées dans la fibrinolyse, dans la réponse à l’hypoxie, dans la transition endothélium-mésenchyme, ou encore aux modifications post-traductionnelles (glycosylation) des protéines de l'endothélium. De plus, grâce à des moyens d’irradiation performants (LINAC et SARRP) le LRmed développe des modèles pré-cliniques complexes d’irradiation localisée au plus proche des nouveaux traitements et techniques de radiothérapie actuels (ie radiothérapie stéréotaxique) afin d’étudier les effets doses, volumes et fractionnements.

Enfin concernant cet axe, le LRMed met en place des mesures d’EBR (Efficacité Biologique Relative) moléculaires et fonctionnels multiparamétriques afin de renforcer les capacités d’expertise de l’Institut sur la prédiction des risques associés aux nouvelles techniques de radiothérapie.

L’autre axe de recherche du LRMed est de mettre en place des stratégies thérapeutiques à visée prophylactique et/ou curative des lésions radio-induites sévères digestives et osseuses. Les orientations de recherche dans ce contexte visent à utiliser la thérapie cellulaire. Ainsi, le LRmed étudie le potentiel thérapeutique des cellules stromales mésenchymateuses (CSM) en combinaison avec des biomatériaux et/ou d’autres agents (pharmacologiques, probiotiques…) capables d'en potentialiser les effets bénéfiques. Pour mener à bien ces recherches, le LRmed met en place des modèles in vitro d"organoïdes" et des modèles précliniques d’irradiation localisée afin d’objectiver le potentiel thérapeutique et d’en comprendre les mécanismes d’action et notamment le rôle des réponses vasculaire, inflammatoire et immunitaire.

Enfin, le LRmed met en place des applications de thérapie cellulaire pour certaines situations d’expositions accidentelles ie syndromes hématopoïétique et gastrointestinal.

Equipe de recherche

Fabien Milliat, chercheur et chef de laboratoire (HDR)
Valérie Buard, technicienne
Alain Chapel, chercheur (HDR)
Christelle Demarquay, technicienne
Agnès François, chercheuse (HDR)
Olivier Guipaud, chercheur (HDR)
Christine Linard, chercheuse (HDR)
Noëlle Mathieu, chercheuse
Vincent Paget, chercheur
Alexandra Semont, chercheuse
Claire Squiban, technicienne
Georges Tarlet, technicien
Émilie Lebraud, chercheuse post-doctorant
Jérémy Lavigne, chercheur post-doctorant
Ségolène Ladaigue, doctorante (2018-2021)
Clément Brossard, doctorant (2018-2021)
Sarah Braga-Cohen, doctorante (2019-2022)
Mallia Geiger, doctorante (2019-2022)
Lydia Bensemmane, doctorante (2019-2022)
Martin Jestin, Doctorant (2020-2023)
Polina Arsenteva (2020-2023)

Partenariats et réseaux de recherche

En interne IRSN le LRmed collabore avec le LDRI et le LRAcc dans le cadre du programme ROSIRIS.

En externe, le LRMed entretient des collaborations avec :

Gustave Roussy, Villejuif (Département de Radiothérapie et Unité Inserm U1030)

le Centre de recherche sur l'inflammation, UFR Médecine Bichat Paris (CRI CNRS/Inserm U1149)
le laboratoire de recherche vasculaire translationnel, UFR Médecine Bichat Paris (LVTS Inserm U1148)
le Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses (CIMI)
le CHU de Nantes, Regenerative Medicine and Skeleton, Inserm UMR 1229
les universités d'Évry, de Lille, de Rouen

l'Institut de Science des Matériaux de Mulhouse, IS2M - UMR CNRS 7361 – UHA
l'UFR Pharmacie, IBMM, de Montpellier
le laboratoire Matières et Systèmes Complexes (UMR 7057), Université Paris-Diderot
l'Équipe Statistique, Probabilités, Optimisation et Contrôle de l'Institut Mathématique de Bourgogne
le CHU de Rouen
l'Hôpital Beaujon, Service de Gastroentérologie, MICI et Assistance Nutritive
L'Institut Necker-Enfants Malades (INEM)
la faculté de pharmacie de Châtenay-Malabry
Le Centre d'expertise en métagénomique Metagenopolis et l'Institut Michalis de l'Inrae
l'Unité de thérapie cellulaire du Centre de transfusion sanguine des armées (CTSA)
le service d'hématologie du CHU Saint-Antoine
l'EFS
le CEA

Le LRMed est porteur ou impliqué dans plusieurs projets de recherche collaboratifs financés par l'ANR (projets ANTHOS, iXBONE, GIPSIS, OPENN, INTRUST, RESCUE, HEMPLUS) et l'Inca (AAP PLBIO 2017, 2018).

Le LRMed est Laboratoire d'accueil de l'École Doctorale 394 « Physiologie, physiopathologie et thérapeutique » de l'UPMC ainsi que de l'École Doctorale CBMS 582 de cancérologie de l'Université Paris Saclay.

Publications et thèses

Publications du LRMed